Tekst: Kirsten Lyche Baastad

For å finne årsakssammenheng og ansvar i munnpenselsaken ville problemstillingen fra et farmasifaglig synspunkt være å spørre om hvorfor penslene var kontaminert, altså ikke «hvorfor får pasienter Pseudomonasinfeksjon» – når vi vet at munnpensler kontaminert med Pseudomonas har vært i omløp. Forfatterne konkluderer da også med at forurensing av et medisinsk utstyr i produksjonsanlegget var den store nødvendige forutsetningen. Ansvaret for dette ble tillagt produsenten.

Vi er uenige i doktorandens fremstilling av årsakssammenhengen som førte til at penslene ble kontaminert, og i at ansvaret kan pålegges produsenten.

Forutsigbar mikrobiologisk kvalitet
Det kan ikke godtas fra et farmasifaglig synspunkt at produkter som skal gis til pasienter blir produsert uten forutsigbar mikrobiologisk kvalitet. Det ville i tilfellet kunne føre til at mer eller mindre tilfeldige mikroorganismer, som kunne komme til å vokse i produktet, kunne skade pasienten. Nettopp dette var hva vi så i munnpenselsaken.

Penslene var fuktet med en vannløsning. Hvordan oppnå forutsigbar mikrobiologisk kvalitet av vannbaserte preparater? Kunnskap om generell mikrobiologi gir svaret. Den mikrobiologiske «grunnsetningen» som gjelder for ethvert produkt, på ethvert sted hvor det er vann, er: Der det er vann, blir det vekst av mikroorganismer dersom ikke noe blir gjort for å hindre det.

For eksempel er det mikroorganismer i springvann, og for å redusere antallet blir vannet i de kommunale renseanleggene vanligvis tilsatt klor. I flaskevann er det et høyt antall levende mikroorganismer, men så lenge kilden vannet er tappet fra ikke inneholder uønskede bakterier, er et høyt totalantall ikke nødvendigvis uforenelig med drikkevannskvalitet. I vann som blir stående i bøtter og kar vil det dannes biofilm på karveggen. I rør som vann stadig strømmer igjennom, for eksempel vanlige hageslanger, kan biofilmlaget bli tykt og lett påvisbart. Om man stikker en finger inn i slangen vil man tydelig kjenne at det er et glatt belegg på rørveggen, selv om det ikke er synlig. Det er biofilm som er dannet av vannbakterier. Biofilm er strukturerte minisamfunn av en eller flere forskjellige arter mikroorganismer. Den er festet til overflater ved hjelp av en matriks som i hovedsak består av vann og ekstracellulære polysakkarider, derfor den slimete konsistensen. Sannsynligvis har de aller fleste bakterier evne til å danne biofilm (10).

Konservering av fuktevæske
Mikroorganismer er allestedsnærværende. Det er derfor ikke mulig å hindre mikroorganismer i å forurense en produksjonsprosess uansett hvor gode rengjørings- og desinfeksjonsrutiner det legges opp til. Et alternativ for å oppnå mikrobiologisk kontroll av produkter er å sterilisere ferdige pakninger, som da må tåle den høye temperaturen. Aseptisk tilberedning, som benyttes i legemiddelproduksjon, krever spesialiserte rom, sterilfiltrert luft, avansert utstyr og egnet kompetanse. Den vanlige metoden for å oppnå forutsigbar mikrobiologisk kvalitet av preparater med vanninnhold, spesielt preparater som ikke har krav til sterilitet, er ved tilsetning av konserveringsmiddel.

Da det i 2002 ble kjent gjennom massemedia at munnpenslene var kontaminert med Pseudomonas og andre bakteriearter, måtte den umiddelbare konklusjonen være at fukteløsningen i pakningene ikke kunne ha vært tilfredsstillende konservert. Dette ble påpekt i et innlegg i Aftenposten 25. juli 2002 (11).

Fuktevæskens antibakterielleegenskaper
Fukteløsningen var imidlertid meget godt konservert (12). I denne løsningen er vekst ikke mulig. Selv i fortynning 1:10 viser forfatterne at Pseudomonas raskt blir drept. Det publiseres altså resultater som motsier det faktum at munnpenseltragedien ble forårsaket av at det ble vekst i penselpakningene. Denne motsetningen mener forfatterne får en tilfredsstillende forklaring ved å anta at Pseudomonas har dannet biofilm i den våte delen av produksjonslinjen, og at klumper av biofilm er kommet over i penselpakningene. Der overlever de på grunn av bakteriers spesielle egenskaper i biofilm. Imidlertid, selv om bakterier i biofilm er relativt motstandsdyktige mot kjemiske angrepsmidler, for eksempel desinfeksjons- og konserveringsmidler, er de ikke uangripelige i det uendelige. Forfatterne påviste i 2002 (12) vekst av mikroorganismer i pakninger helt tilbake til 1992. Det er lite sannsynlig at bakterier kan overleve i så lang tid i sterkt konservert løsning selv om de er beskyttet av biofilm. I tillegg til Pseudomonas og andre gramnegative bakterier ble det også funnet et mangfold av grampositive bakterier, vesentlig ikke sporedannende. Forfatterne antok at de grampositive bakteriene kom fra den tørre delen av produksjonen. Her kan ikke biofilm forklare overlevelsen av bakteriene. I 1999 søkte produsenten råd fordi det kom klage på misfarging av penslene (1, tabell 3). Denne synlige veksten, som ble registrert av helsepersonell da pakningene ble åpnet, var ikke biter av biofilm. Det var mikroorganismer som hadde vokst inne i pakningene.

Allikevel hevder Iversen at det aldri er vist at mikroorganismer vokste i penselpakningene (7). «Men vi påviste tilstedeværelsen av en rekke ulike mikroorganismer i mange penselposer». Når det påvises levende mikroorganismer ved en bakteriologisk telleprøve kalles det «vekst», det er uinteressant hvor omfattende en eventuell celledeling har vært i produktet. Hva skulle ha forårsaket misfarging av penslene om det ikke var massiv bakterievekst? Eventuelle biofilmklumper sprøytet inn i pakningene ville ikke kunne forårsake dette belegget.

Inaktivering av konserveringsmiddel
Forklaringen på at det ble vekst i pakningene på tross av at fuktevæsken var godt konservert, må skyldes at konserveringsmidlet, benzosyre, ble mer eller mindre inaktivert etter at løsningen kom over i pakningene. Den konserverende effekten av fukteløsningen ville da ikke være den samme før som etter at den ble overført til pakningene (3).

Baastad viste at munnpensler hensatt i fuktevæske førte til pH-økning (8), sannsynligvis forårsaket av adsorpsjon av benzosyre til plastmunnpinnen. At konserveringsmidler «forsvinner» fra legemiddelpakninger er et ikke ukjent problem (13, 14). Ofte er forklaringen adsorpsjon eller absorpsjon i gummipropp eller plastemballasje. Det er således ikke et oppsiktsvekkende funn at munnpenslene, som var av plast, adsorberte konserveringsmidlet. Den registrerte pH-stigningen indikerer tap av benzosyre i fukteløsningen, og kan forklare endringen av fukteløsningens konserverende egenskaper (9).

I avhandlingen kommenterer Iversen Baastads teori. Han sier at den har en stor feil fordi, som han påstår, «pH i fuktevæsken har vært målt til å være i området 6,4–7,7 (...) og pH-forandringer innen dette området forandrer ikke benzoatets bactericide evne». At pH i fuktevæsken skal ha hatt en pH-variasjon på over en hel enhet, er en ny opplysning. Produksjonsstedet målte aldri pH, og de eneste opplysningene om pH i fuktevæsken (som er kjent i denne debatten) er demsom Baastad og Iversen målte i egne forsøk til henholdsvis 6,7 (8) og 6,8 (7). Dette er pH i fukteløsningen før den ble overført til penselpakningene. Iversen oppgir pH-verdien 7,7 som øvre grense i det han kaller pH-intervall for fuktevæsken. Det er feil. Det må skjelnes mellom pH i fuktevæsken før den ble tilsatt i penselpakningene og pH målt i væske samlet fra pensler. pH-verdien 7,7, som ble målt etter at et antall munnpensler var blitt hensatt i fuktevæske over en viss tid, er faktisk beviset for at penslene hadde mulighet til å øke pH og derved redusere effekten av benzosyren.

Hvorfor fuktige munnpensler?
Dent-O-Sept-munnpensler er ikke lenger på markedet, men ifølge Iversen (2) er de erstattet av andre tilsvarende produkter. Forfatterne tilføyer: Despite all the media attention from this outbreak, we have received anecdotal information that health care workers still reuse single use mouth swabs. Gjenbruk av medisinsk engangsutstyr er et ofte debattert problem i sykehus. Gjenbruket det siktes til for munnpenslenes del er at penselen etter at pakningen ble åpnet og penselen brukt første gang i pasientens munn, er blitt satt i et glass vann på pasientens nattbord og brukt om igjen utover døgnet. Dette er imidlertid ikke gjenbruk av produktet «fuktig munnpensel», for dette produktet ble ødelagt da penselen ble satt i vann. Det var et delprodukt av «fuktig munnpensel» som ble gjenbrukt, nemlig selve penselen. Man kan spørre seg om hvorfor sykehusene går til innkjøp av fuktige munnpensler, som på grunn av vanninnholdet krever en komplisert og fordyrende produksjon, når de enkelt kan holde seg med fuktevæske selv. Økonomisk sett er dette et relevant spørsmål, også fordi forfatterne bruker som «unnskyldning» for gjenbruket av munnpenslene at nordmenns nedarvede lutheranske nøysomhet krever av oss at vi er økonomiske. Tørre munnpensler, utformet etter behov, må det kunne gå an å skaffe tilveie langt rimeligere enn ferdig fuktede munnpensler.

Klassifisering av fuktige munnpensler
Ett virkemiddel for å sikre nødvendig kvalitet av forskjellige produkter er å gi relevante krav i forskrifter. Munnpenslene ble klassifisert til å tilhøre medisinsk engangsutstyr klasse 1. Det at fuktige munnpensler ble klassifisert som medisinsk engangsutstyr har kanskje sammenheng med at de er blitt betraktet som «ting» (med mulighet for gjenbruk) uten fokus på fukteløsningen. Kosmetikkforskriften (FOR 1995-10-26 nr 871, var gyldig i 2002) gjelder for definerte produkter, deriblant «ethvert produkt som er bestemt til bruk (...) på tennene og munnhulens slimhinner for utelukkende eller hovedsakelig å rense ...». Her settes det krav til mikrobiologisk kontroll av produktene. Kosmetikkforskriften forvaltes av Mattilsynet, som tidligere het Statens næringsmiddeltilsyn. Tilsynsmyndigheten har rett til å ta ut nødvendige prøver for å undersøke om bestemmelsene i forskriften overholdes, det skal altså ikke overlates til produsenten alene å overvåke mikrobiologisk kvalitet. I ettertid kan man si at denne forskriften ville vært mer relevant for fuktede munnpensler. Kjernen i denne saken er imidlertid ikke hvilken forskrift det var som ble gjort gjeldende, men at problemet, da det oppsto, ikke ble forstått av personer som egentlig burde ha tilstrekkelig mikrobiologisk kompetanse til å gripe inn med adekvate råd.

Årsakssammenheng
En skisse over produksjonsanlegget (12) viser at springvann, som ble brukt tilproduksjon av fuktevæske, ble tappet fra en kran på veggen via en gummislange direkte inn i produksjonstanken. Denne slangen ble aldri rengjort. Her må det nødvendigvis ha vært et solid lag med biofilm bestående av en rik flora av forskjellige arter mikroorganismer. Pseudomonas er en vanlig vannbakterie, så den har også høyst sannsynlig vært der. Når vann ble tappet, har mikroorganismer fulgt med vannstrømmen, både i form av enkeltceller og inkludert i biofilmbiter. Vannet i tanken ble i en automatisert prosess oppvarmet til nær kokepunkt, hvorpå varmeelementet ble koblet ut. Oppvarmingen startet på fredager slik at temperaturen i den store tanken mandag var lav nok til at de øvrige ingrediensene kunne blandes i vannet. Bakterier i biofilm er noe mer varmeresistente enn ubeskyttede bakterier. Imidlertid tåler de ikke høy temperatur, for eksempel over 80 grader, i lang tid. Oppvarming er den beste metoden til å drepe bakterier biofilm (12). Temperaturen i den store tanken har sannsynligvis vært høy nok i lang nok tid fra oppvarming til avkjøling til at også bakterier i biofilm er blitt drept. Det er mer usikkert om varmen har vært tilstrekkelig høy til at alle mikroorganismer i rørdeler tilknyttet tanken ble drept.

Den aktuelle Pseudomonasstammen ble påvist i det kommunale drikkevannet, og har derfor sannsynligvis vært i produksjonsmiljøet. Pseudomonas har en utpreget evne til å overleve under karrige miljøbetingelser. For eksempel kan den formere seg i såpeløsninger. Den er ofte et problem i forbindelse med sykehusinfeksjoner fordi den kan være vanskelig å bli kvitt når den først har etablert seg i et miljø. Hvis den har vært i produksjonsområdet for munnpenslene, kan den ha kommet inn i pakningene på grunn av det usterile produksjonsmiljøet på linje med andre mikroorganismer som ble påvist.

Tilfeldigheter kan ha påvirket i hvilken grad benzosyren ble inaktivert i de enkelte pakningene. For eksempel kan håndtering, trykk, støt og så videre ha gitt forskjellig plast/væskekontakt og dermed forskjellige betingelser for inaktivering. Det har også vært tilfeldig hvilke mikroorganismer som er kommet inn i de enkelte pakningene. Dette kan være forklaring på hvorfor antall og arter mikroorganismer som ble funnet i de enkelte pakningene, viste stor variasjon (12).

Ansvar
Produsenten ble tillagt ansvaret for at munnpenslene ble forurenset. Produsenten klandres for (2):

The producer did not abide by the laws and regulations relevant to him, and thus ignoring relevant norms and relevant consequences. (…) With a regulatory correct production of the swabs in the production facilities there would have been no outbreak. …

Hvilke lover, forskrifter og retningslinjer siktes det til som kunne ha hindret veksten i penslene? Forskriften om medisinsk engangsutstyr sier ikke noe om hvordan dette skal kunne oppnås i et vannholdig produkt. Men det forventes tydeligvis at en hvilken som helst produsent av medisinsk utstyr skal vite det, for det påstås:

The company is expected to know that they needed to have systems in place to stop bacteria in municipal tap water from reaching the end product. (…) there probably was a lack of knowledge about how bacteria can contaminate the production equipment (…) In addition, there probably also was some lack of skill in cleaning and disinfecting the wet part of production (2). … (Produsenten) kunne gjennom bedre rutiner og kvalitetskontroll enkelt ha hindret forurensningen (15).

Her fremkommer det at kunnskapenom produksjonshygiene er totalt fraværende. Hvordan skal bakterier «stoppes» fra å nå frem til produktet? Det er kun en eneste metode til det, nemlig aseptisk produksjon. Denne metoden er ikke enkel, og den er uaktuell for munnpenselproduksjon. Forbedring av vaske- og desinfeksjonsrutiner ville ikke ha hindret mikroorganismer i å komme inn i produktet. De rådene som ble gitt produsenten vedrørende «kvalitetssikring» hadde heller ingen relevans for å sikre mikrobiologisk kvalitet. Det ble blant annet hevdet at en mikrobiologisk kontroll av sluttproduktet kunne ha påvist at (kontroll)tiltakene ikke var tilstrekkelige (7). Men hadde de rådene produsenten fikk vært annerledes dersom det på et analysebevis hadde stått at det var «vekst» i produktet? Selve produktet viste jo «vekst» da produsenten i 1999 søkte om råd på grunn av misfarging. (Anmerkning: Problemet ville ikke blitt avdekket verken om analyseresultatet viste «vekst» eller «ikke vekst».)

I ettertid, og med kunnskap om biofilm, kan det kanskje virke rart at ikke røret som førte vann til produksjonstanken ble rengjort regelmessig. Men produsenter av teknisk utstyr bør ikke kunne forventes å ha større mikrobiologisk kompetanse enn folk flest, og for folk flest er rent vann nettopp rent vann. Hvorfor skulle den rengjøres? Den ble jo stadig skyllet i rent vann.

Rør som ikke-sterilt vann føres igjennom vil som nevnt alltid inneholde biofilm. Den kan ikke fjernes permanent etter rensing, ny biofilm vil dannes øyeblikkelig når vann igjen føres gjennom røret. I et produksjonsopplegg som benytter vanlig drikkevann i produktet, må det derfor legges inn et eliminasjonstrinn for de bakteriene som blir tilført gjennom vannsystemet. Dette ble gjort i munnpenselproduksjonen ved at vannet ble oppvarmet etter tapping, dessuten ble det benyttet damping med vanndamp under trykk og kjemisk desinfeksjon av utstyr. Uansett hvor godt dette gjøres i en ikke-steril produksjon vil det alltid være risiko for at mikroorganismer blir tilført produktet, fra vannet, fra luften i rommet, fra utstyr og personer. Derfor er det heller ikke krav om sterile råvarer i en ikke-steril produksjon, og det er umulig å ikke tilføre mikroorganismer i produksjonsprosessen. Et vannholdig, ikke-sterilt produkt som skal oppbevares over noe tid, må derfor konserveres slik at tilførte mikroorganismer ikke får vekstbetingelser. Krav om «high-level disinfected items, including tap water and moist products» (12) har ingen mening.

I utgangspunktet var fukteløsningen meget godt konservert og produksjonsprosessen fornuftig organisert. Når det likevel ble vekst i pakningene var det fordi konserveringsegenskapene sviktet i de ferdige pakningene. Dette forsto ikke noen av de mange personer med mikrobiologisk kompetanse fra forskjellige ståsteder som engasjerte seg i saken. Produsenten, som minst av alle må kunne forventes å ha nødvendig mikrobiologisk innsikt, ble hengt ut i massemedia og i faglitteratur som en uansvarlig person.

Avslutning
I forbindelse med doktoravhandlingen om munnpenselsaken uttaler Bjørn G. Iversen (16) at det strider mot hans rettsfølelse at ingen ble stilt strafferettslig ansvarlig for utbruddet. Hvem burde i tilfellet fått straff?

Vi er ikke ute etter å fordele skyld, men vi er imot at man retter baker for smed. Et viktigere poeng enn straff i denne triste saken er at alle som var involvert tar inn over seg den kunnskapen som manglet for å kunne forstå årsakssammenhengen og derved gripe inn med relevante råd tilprodusenten.

Referanser

  1. Iversen BG. Pseudomonas aeruginosa infections in Norway. Doktoravhandling, UiO, 2009. www.duo.uio.no/sok/work.html?WORKID=93392
  2. Iversen BG, Hofmann B, Aavitsland P. Questions on causality and responsibility arising from an outbreak of Pseudomonas aeruginosa infections in Norway. Emerging Themes in Epidemiology 2008, 5:22. www.ete-online.com/content/5/1/22
  3. Baastad KL. Farmasøytblikk på munnpenseltragedien. Norges Apotekerforenings Tidsskrift 2007;115:153–5. www.apotektidsskrift.no, søk: Baastad
  4. Henriksen K. Nye påstander om Dent-O-Sept. Dagens Medisin 2007-09-13. www.dagensmedisin.no/nyheter/2007/09/13/nye-pastander-om-dent-o-se/
  5. Baastad KL. Contradiction to the author’s conclution. Clin Microbiol Antimicrob 2007 Comment, 8th. Aug 2007. www.ann-clinmicrob.com/content/6/1/3
  6. Baastad KL. Munnpensel-skandalen. Dagens Medisin 2007-11-08. www.dagensmedisin.no/debatt/2007/11/13/munnpenselskandalen/index.xml
  7. Iversen BG. Dent-O-Sept-utbruddet Dagens Medisin 2007-12-13. www.dagensmedisin.no/debatt/2007/12/13/dent-o-septutbruddet/index.xml
  8. Baastad KL. Munnpenselsaken. Dagens Medisin. 2008-01-17. Dette debattinnlegget ble ikke lagt ut på nettet.
  9. Baastad KL. Hva gikk galt med munnpenslene? Norges Apotekerforenings Tidsskrift 2008;116:153–5. www.apotektidsskrift.no, søk: Baastad
  10. Dunne Jr. WM. Bacterial Adhesion. Seen Any Good Biofilms Lately? Clinical Microbiology Reviews, April 2002, p. 155–166, Vol. 15, No. 2
  11. Baastad KL. Dent-o-sept – hvem har ansvar? Debatt Aftenposten 2002.07.22
  12. Iversen BG, Eriksen HM, Bo G et al. Pseudomonas aeruginosa contamination of mouth swabs during production causing a major outbreak. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2007; 6: 3. www.ann-clinmicrob.com/content/6/1/3
  13. Block SS. Disinfection, sterilization, and preservation. Lea&Febiger 4th.Ed 1991 p. 872—3, 879
  14. Laschi A et al. Container-content compapility studies: A pharmaceutical team’s integrated approach. PDA J Pharm Sci Techn. 2009, 63, 285–292
  15. Folkehelseinstituttet. Avvitsland P. Svikt i produksjonen av Dent-o-sept. Publisert 27.10.2003 , oppdatert: 17.03.2009 www.fhi.no/artikler/?id=28426
  16. Tidsskr Nor Legeforen nr. 22, 2009.129. side 2330. Doktoravhandlinger. Dent-O-Sept-lærdommer

(Publisert i NFT nr. 3/2010 side 17–20.)