Omega-3 tabletter – en ny administrasjonsform for omega-3

Last ned hele artikkelen i PDF-format med figurer her.

 

Bakgrunn

Studier viser at omega-3-fettsyrer, først og fremst eikosapentaensyre (EPA) og ­dokosaheksaensyre (DHA), har flere ­helsemessige fordeler (1). Omega-3, som ­etylester (EE), triglyserid (TG) eller fos­folipid (PL) olje, er derfor ofte inkludert i ulike ­legemidler, mat og helsekostprodukter. Administrasjonsformer tilgjengelige for omega-3-olje ­inkluderer bulk olje, myke gelatinkapsler, emulsjoner og enkelte pulverformuleringer.

Det fantes imidlertid ingen tabletter ­inneholdende omega-3 fra marin olje ­tilgjengelig på det kommersielle markedet. Tabletter kan fremstilles uten bruk av gelatin, kan deles og har typisk svært god holdbarhet. Tabletten som administreringsform kan følgelig vise seg å være fordelaktig i forhold til ­sammenliknbare administrasjonsformer, som de klassiske myke gelatinkapslene.

β-syklodekstrin (β-CD) er en substans med evnen til å innkapsle lipofile stoffer. I ­pulverform er det kjent at β-CD kan fungere som et direkte komprimerbart (DC) hjelpestoff i tabletter (2). Ved å utnytte kombinasjonen av disse to egenskapene kunne omega-3-fettsyrer potensielt bli inkludert i tabletter. 

Det ble ansett som svært viktig at ­omega-3-tablettene som ble utviklet hadde den nødvendige tekniske kvaliteten som skal til for å oppfylle relevante krav til tabletter; samtidig som tablettene skulle innholde tilstrekkelig med omega-3-olje til at et fornuftig antall tabletter ville gi nok omega-3-fettsyrer til å tilfredstille dagsbehovet.

Følgende ramme ble derfor satt på oppgaven:

•    Omega-3-kilden skulle være fiskeolje.

•    Tablettene skulle oppfylle kravene til ­administrasjonsformen definert i den ­Europeiske Pharmacopoeia (Ph. Eur.).

•    En dagsdose på 250 mg EPA + DHA skulle være mulig å administrere med 2 tabletter.

•    Tablettene burde oppnå en holdbarhet på 18–24 måneder, under forhold normalt gjeldende for tabletter (romtemperatur, lyse omgivelser etc.).

•    Biotilgjengeligheten av EPA og DHA fra ­tablettene skulle være sammenliknbar med relevante administrasjonsformer for omega-3.

•    Produksjonsprosessene skulle være utviklet med standardutstyr.

•    Hjelpestoffene i tabletter og pulver skulle være godkjente for bruk i helsekost/mat.

Materialer og Metoder

Materialer

Triglyseridkonsentrat (EPA som TG 300 mg/g, DHA som TG 200 mg/g, ­omega-3-fettsyrer totalt som TG 600 mg/g, etylestere maksimum 10 % (w/w)), ­etylesterkonsentrat (EPA som EE 300 mg/g, DHA som EE 200 mg/g, omega-3-fett­syrer totalt som EE 600 mg/g), standard ­tablett­hjelpestoffer og standard kjemikalier for analytisk virksomhet.

Metoder

Spraygranulering av pulver, samt tablettering og drasjering av tabletter. Omega-3-­pulverne ble undersøkt med mikroskopi, XRD og NMR. Tablettene ble testet for knusestyrke, henfall og slitetap. Tabletter og pulver ble ­inkludert i ­stabilitetsstudier. Tablettene ble inkludert i en biotilgjengelighetsstudie utført på Rikshospitalet.

Alle prosesser/analyser ble utført med ­standardutstyr/-metoder innenfor de relevante disiplinene.

Resultater

Spraygranulering viste seg å være den beste tørkemetoden ved fremstilling av DC ­omega-3-pulvere. Røntgen-diffraktogrammer av pulvere og knuste tabletter viste ­dannelse av nye krystallinske faser ikke observert i ren β-CD, noe som tyder på at enkelte av ­fettsyrene har blitt fullstendig innkapslet. NMR-­analyser bekreftet tilstedeværelsen av EE:β-CD-­inklusjonskomplekser i enkelte pulvere (3, 4).

Komprimerbarheten av pulverne ble undersøkt ved fremstillingen av tabletter ­inneholdende 25–40 % (w/w) omega-3-olje som TG eller EE. Det ble funnet at pulvere med opp til 35 % (w/w) TG-olje og 30 % (w/w) EE-olje kunne komprimeres direkte, med ­mindre enn 5 % (w/w) hjelpestoffer, til tabletter av god kvalitet (figur 1). Disse oljemengdene inkludert i tabletter sikrer en dagsdose på mer enn 250 mg EPA+DHA i 2 tabletter (1 grams tabletter), og oppfyller dermed kravene fra det europeiske mattilsynet, the European Food Safety Authority (EFSA) (5).

Stadig nye publikasjoner om de helsemessige fordelene av omega-3-fettsyrer har etter hvert ført til et mangfoldig utvalg av omega-3-tilskudd, dessverre med varierende kvalitet (6). De siste årene har det imidlertid blitt økt fokus på essensielle egenskaper, som stabilitet og biotilgjengelighet. 

De drasjerte TG-tablettene utviklet ­gjennom dette arbeidet oppnådde i stabilitetsstudier et oksidasjonsnivå, «total oxidation value (totox)», på mindre enn 10 etter ett års ­lagring i romtemperatur, utsatt for lys og luft (figur 2). Dette gjorde at det kunne estimeres en ­holdbarhet på mer enn 2 år innledningsvis og det er forhåpninger om at holdbarhetstiden kan ytterligere utvides etter hvert som ­stabilitetsstudiene skrider frem (7).

Biotilgjengeligheten av EPA og DHA fra TG-tablettene ble målt i en klinisk studie utført på Rikshospitalet (8). Det ble fastslått at ­biotilgjengeligheten, målt som relative nivåer av EPA/DHA i serum, var sammenliknbar med biotilgjengeligheten fra myke gelatinkapsler. Videre ble det observert at tid før maksimum konsentrasjon i serum (Tmax) var ­signifikant ­kortere når EPA/DHA ble ­administrert i en tablett (figur 3). Årsaken er at omega-3-fett­syrene blir presentert for magesaften i ­kompleks med β-CD når ­tabletten henfaller. β-CD har en hydrofil ytre del, som sikrer ­blanding med mageinnholdet og raskere overgang til tynntarm, hvor omega-3-­fett­syrene tas opp.

Konklusjoner

Produksjonsprosessene utviklet gjennom arbeidet med denne oppgaven muliggjorde fremstilling av DC omega-3-pulvere med både TG- og EE-olje. Alle produksjons­prosessene ble utført med standardutstyr. Hjelpestoffene som ble benyttet er regulatorisk godkjente, lett ­tilgjengelige stoffer fra velkjente leverandører.

Biotilgjengeligheten av utvalgte fettsyrer fra tablettene var sammenliknbar eller bedre enn biotilgjengeligheten fra administrasjonsformer det var naturlig å sammenlikne med og en holdbarhet på 2 år+ kunne fastsettes.

Videre oppfylte omega-3-tablettene kravet fra EFSA om +250 mg EPA+DHA per dag med 2 tabletter. Det står dermed ingenting i veien for videre kommersiell utvikling, hvor det komprimerbare pulveret kan inngå i ­kosttilskuddstabletter, alene eller kombinert med andre virkestoffer.

Referanser

1.    Riediger ND et al. A Systemic Review of the Roles of n-3 Fatty Acids in Health and Disease. J Am Diet Assoc 2009; 109: p. 668–79.

2.    Del Valle EMM. Cyclodextrins and their uses: a review. Process biochemistry 2004; 39: p. 1033–46.

3.    Vestland TL et al. Compactible powders of omega-3 and β-cyclodextrin. Food Chemistry 2015; 185: p. 151–8.

4.    Vestland TL et al. Characterization of omega-3 tablets. Food Chemistry 2016; 197, Part A: p. 496–502.

5.    European Food Safety Authority (EFSA),
www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/doc/1796.pdf (20.02.2017).

6.    Albert BB et al. Fish oil supplements in New Zealand are highly oxidized and do not meet label content of n-3 PUFA. Sci Rep 2015: 5.

7.    Vestland TL et al. Oxidative stability of omega-3 tablets. Eur J Lipid Sci Technol 2016; 119: n/a, 1500322. doi:10.1002/ejlt.201500322.

8.    Vestland TL et al. Bioavailability of Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid from Omega-3 Tablets. JSM Bioequiv Bioavailab 2017; 1: 1001.

(Publisert i NFT nr. 4/2017 side 36-37)



Doktoravhandling

Tittel

Development and Characterization
of Omega-3 Tablets – a new ­administration form for omega-3

Veiledere

Jo Klaveness, Universitetet i Oslo, Sverre
Arne Sande, Universitetet i Oslo
og Arne Alnæs, Nyctea (Omegatri AS).

Forsvar av oppgaven

2016, høst

Hovedbudskap

Omega-3-fettsyrer ble for første gang tilgjengelige i tablettform, i en mengde som gjør det kommersielt interessant med utvikling av et helsekostprodukt.

Den oksidative stabiliteten av omega-3-­tablettene indikerte en holdbarhetstid på minst 2 år.

Biotilgjengeligheten av EPA og DHA fra omega-3-tablettene ble bekreftet som større eller lik biotilgjengeligheten fra myke gelatinkaplser med samme type og mengde omega-3-olje