I finanskrisetider og med en stadig ald-rende befolkning ser også helsemyndigheter etter måter å spare penger på. Blant annet ved å gi pasienter legemidler utenfor godkjent indikasjon. Norske leger og helseforetak er villige til å ta sjanser på pasienters vegne, og det for en budsjettpost, legemidler, som kun utgjør vel ti prosent av det totale helsebudsjettet. Bruken av såkalte off label- og off licence-legemidler i Norge har pågått i årevis og i betydelig omfang, ifølge leger Norsk Farmaceutisk Tidsskrift har snakket med. Pasientrisikoen er høy. Rapportering skjer unntaksvis. Praksisen er løs, uoversiktlig og full av dilemma.

Ja – eller nei? Eller kanskje?
«Tvetydighet» har sjelden vært et mer treffende begrep. Hør bare her:

— Vi ønsker ikke off label-bruk. Samtidig er det helt nødvendig, sier overlege Steinar Madsen i Statens legemiddelverk.

— Finnes on label, brukes on label, sier Hans Petter Aarseth, divisjonsdirektør i Helsedirektoratet.

Samtidig mener han at:

— Å kunne bruke legemidler utenfor godkjent indikasjon er uunnværlig for å gi god helsehjelp.

— I praksis er myndighetene i dag villige til å gamble med norske pasienter. Økonomiske hensyn skal og kan ikke gå utover de medisinske. På sikt vil pasientsikkerheten svekkes og styringsregimet undergraves, responderer Karita Bekkemellem, direktør i Legemiddelindustriforeningen, og konkluderer:

— Dette er helt prinsippløst.

«Utfallet av å bruke legemidler på denne måten spenner fra det katastrofale til livreddende behandling», skrev farmakolog Guttorm Raknes i en kommentar i Legetidsskriftet for et par år siden.

Til NFT sier han:

— Off label-bruk er helt nødvendig for å bringe medisinen fremover.

Farmasøyt Tone Westergen, leder for Norske Sykehusfarmasøyters Forening, er like uklar:

— Jeg er bekymret for at apotek kan tilby produksjon av et produkt selv etter at det er tatt av markedet. På den annen side er det en nødvendig sikkerhetsventil dersom en produsent velger å avregistrere et preparat det er medisinsk behov for.

Og hun spør:

— Hvor går egentlig grensen mellom eksperimentell og dokumentert behandling?

Det samme reflekterer Steinar Madsen rundt. Om litt. Men først:

— Er off label-bruk så farlig da, Madsen?

— Ja, det kan være en viss risiko knyttet til dette. Ved bruk av ikke-godkjente legemidler har vi ikke full oversikt over virkningen. Ei heller bivirkningene.

— Problemet med å bruke legemidler utenfor godkjent indikasjon er mangelfull dokumentasjon og pasientrisiko, bekrefter Per Wiik Johansen, leder for legemiddelkomiteen ved Radiumhospitalet-Rikshospitalet.

Når nødløsning blir rutine
Tillatt er det imidlertid. Leger har fri forskrivningsrett, men ved bruk av legemidler off label eller off licence påhviler det forskriver et spesielt ansvar. Medisinske grunner og forsvarlighetsprinsippet skal styre forskrivningspraksisen, ifølge norsk og europeisk lovverk. Farmakolog Guttorm Raknes mener fire forutsetninger må være til stede for at forskrivning utenfor godkjent indikasjon skal skje forsvarlig: at det ikke finnes et godkjent alternativ, at det finnes et alternativ, men at nytte/risiko av off label-medikamentet vurderes som klart bedre, at det foreligger vitenskapelig dokumentasjon på effekter og at pasienten er informert om at indikasjonen ikke er godkjent.

— Og i legens nytte-/risikovurdering kan gjerneøkonomi spille en rolle, legger han til.

— Faren er når nødløsningen blir rutine, når legene glemmer at de egentlig brukte en nødløsning, sier farmasøyt Tone Westergren til NFT.

«Forskrivningspraksis går i arv, i en mester-svenn-læresituasjon. Medisiner som brukes uten formell godkjenning glir etter hvert inn i en rutine, der bruksvolumet øker i en slik grad at off label-stempelet reduseres eller forsvinner og preparatet etableres som standardmedikament. Vi har i dag ingen muligheter for å fange opp en slik utvikling. Dermed blir nødløsningen rutine – uten at andre alternativer er vurdert», skrev hun i Legetidsskriftet sammen med barnelege Betty Kalikstad i 2006.

— Er de som gir behandling off label eller off licence klar over at det er det de driver med? Praksisen usynliggjøres ved å bli sterke terapeutiske tradisjoner, advarer Westergren.

— Men hva skal vi regne som off label-bruk? spør Steinar Madsen og reflekterer selv:

— Graden kan diskuteres. Preparat-omtalene til legemidler er blitt langt mer detaljerte enn tidligere. En p-pille kan for eksempel være utprøvd på jenter over 18 år. Er det da off label-bruk å gi denne p-pillen til en 16-åring? Hvor fundamentalistiske skal vi være?

— Bør vi ikke være ganske fundamentalistiske når det gjelder legemidler?

— Jo, når vi har et godkjent alternativ, så bør vi fortrinnsvis bruke det. Når vi ikke har det eller når pasienten opplever sterke bivirkninger ved godkjent behandling, må vi se etter en annen behandling. Å bruke legemidler utenom godkjent indikasjon må være lov, mener Madsen, men understreker:

— Vi bør begrense denne bruken. Det er nødvendig både for pasient, industri og myndigheter.

Også Legemiddelverket anbefaler at off label-forskrivning oppfyller fire krav: at legen har satt seg godt inn i tilgjenglig dokumentasjon, at han har gode rutiner, at han gir pasienten god informasjon og at han følger pasienten nøye opp.

— Aller helst ønsker Legemiddelverket at off label- og off licence-bruk skjer under betryggende forhold, som i en studie, og med tett oppfølging, ifølge Madsen.

Størst for barn og kreft
Men slik er altså ikke virkeligheten. Off label-bruk skjer på alle medisinske felt, også her i Norge. Likevel er kunnskapen om norsk off label-praksis minimal. Amerikanerne anslår at 21 prosent av alle forskrivninger i allmennpraksis skjer utenfor indikasjon, hvorav tre firedeler ved tilstander der effekten er utilstrekkelig dokumentert. For enkelte antiepileptika, psykiatriske medikamenter og antiastmatika skjer over halvparten av forskrivningene utenfor godkjent indikasjon. I USA brukes kjemoterapi på annen indikasjon enn det som er godkjent av det amerikanske legemiddelverket i over halvparten av tilfellene.

Nettopp kreft er et fagområde det er spesielt vanskelig å komme utenom off label-forskrivning. Her ønsker behandlere å ligge så nær forskningsfronten som mulig. Barn er likevel den pasientgruppen som er hardest rammet av off label- og off licence-bruk; ennå er de fleste legemidler bare godkjent til bruk hos voksne. Om lag 90 prosent av legemidlene som gis nyfødte, 60 prosent som gis barn innlagt på sykehus og 30 prosent som gis barn i allmennpraksis mangler studier av dosering, effekt og toksisitet.

Helsemyndighetene i Norge er nå i ferd med å ta grep for å gi off label-pasienter forsvarlig oppfølging:

— Innenfor barnemedisin har vi opprettet et egetkompetansenettverk som skal kartlegge behandlingsregimene og vi er i ferd med å bygge opp et system innenfor kreftbehandling, forteller Hans Petter Aarseth.

Også internasjonalt er det tatt grep når det gjelder barn. Behandlingsregimer kartlegges. Informasjon tilgjengeliggjøres. For nye legemidler må nå legemiddelprodusentene legge frem data fra pediatriske studier samtidig med innlevering av søknad for markedsføringstillatelse. Det samme må de gjøre når de søker om markedsføringstillatelse for nye indikasjoner, doser eller administrasjonsformer.

Økonomisk motivert
På øyeområdet er det imidlertid ikke opprettet et kompetansenettverk, enda der finnes kanskje det mest utrolige tilfellet av off label-bruk i Norge i dag. For legemiddelindustrien er off label-praksis et tveegget sverd. Fordelen er innovasjon og nye bruksområder. Ulempen kan være at lønnsomme preparater fortrenges av langt billigere legemidler brukt utenfor indikasjon. Slik kreftlegemiddelet Avastin systematisk benyttes fremfor øyelegemiddelet Lucentis i behandling av aldersrelatert makuladegenerasjon. Årsak? Penger. Avastin koster 200 kroner per dose, Lucentis 9300 kroner. Øyeavdelingen får uansett tilfelle refusert 3078 kroner per dose.

Ved en tilfeldighet oppdaget kreftleger at Avastin, som er godkjent for metastatisk kreft i tykktarm og endetarm, også forbedret synet til pasientene deres.

Dette var før Lucentis fikk markedsføringstillatelse, og bruken etablerte derfor en fagstandard. Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helsetjenesten drøftet problemstillingen i 2007 og kom frem til at systematisk bruk av Avastin utenfor godkjent indikasjon var å anse som utprøvende behandling. Likevel fortsetter norske øyeavdelinger å velge Avastin.

Avdelingsleder Ketil Eriksen ved øyeavdelingen på Ullevål og avdelingsoverlege Frode Halvorsen ved øyeavdelingen på Arendal sykehus bekrefter at Avastin oftest blir brukt ved våt AMD.

— Hvorfor bruker dere ikke godkjent behandling?

— Vi begynte å bruke Avastin før Lucentis kom på markedet og gjorde oss gode erfaringer med det. I dag er det en felles oppfatning i fagmiljøet om at det ikke er noen sikker effektforskjell mellom de to og det heller ikke er noen sikker forskjell når det gjelder bivirkningsprofilene, forteller øyelegene til NFT.

— I tillegg er det et ressursspørsmål. Prisforskjellen er enorm, sier Frode Halvorsen.

— Er dere ikke redde for å svekke godkjenningsordningen for legemidler?

— Jeg forstår argumentet, men det er vanskelig å rettferdiggjøre bruken av et så dyrt legemiddel som Lucentis når vi har et så godt alternativ. Bruk av Lucentis alene ville krevd ca. en fjerdedel av hele øye-avdelingens årsbudsjett. Det er vanskelig å se hvordan det skulle kunne realiseres uten at dette indirekte fikk konsekvenser for andre pasientgrupper, sier Ketil Eriksen og legger til:

— Dette er ikke et prinsipielt standpunkt fra vår side. Vi følger den faglige utviklingen fortløpende og vil alltid vurdere en bedre behandling.

Mon det. Nylig publiserte data fra en sammenliknende studie i USA med 19 000 pasienter antyder en 28 prosent høyere risiko for slag og 16 prosent økt risiko for død ved behandling av Avastin sammenliknet med Lucentis. Ullevål venter imidlertid på resultater fra sin egen sammenliknende studie, Lucas, som skal fremskaffe mer kunnskap om de to legemidlene. Der deltar 450pasienter.

Ønsker tydelighet
Avastin/Lucentis-saken ble tatt opp igjen i Rådet for kvalitet og prioritering i helsetjenesten i januar i år. Denne gangen ba Legemiddelindustrifor-eningen (LMI) om en prinsipputtalelse på om det er akseptabelt å bruke legemidler utenom godkjent indikasjon for å spare penger. «Står helseforetaket overfor et valg mellom flere legemidler for en gitt indikasjon, bør myndighetene være tydelige på at det godkjente alternativet skal benyttes. Dette må igjen underbygges av finansieringssystemene. Slik er det ikke i dag. Ved at myndighetene tillater systematisk bruk av legemidler uten markedsføringstillatelse / utenfor indikasjon for å spare penger, undergraver de sine egne krav til dokumentasjon», skriver LMI. Rådet syntes saken var for komplisert å svare på og den ligger nå på helsedirektørens bord.

— Ønsker Helsedirektoratet økonomisk motivert off label-bruk, Aarseth?

— Finnes on label, brukes on label. Det er vårt hovedstandpunkt, sier han, men legger til:

— I særskilte tilfeller må vi likevel kunne gjøre andre vurderinger, som i Avastin /Lucentis-saken. Direktoratet kommer med en vurdering av den saken i løpet av november, opplyser han.

— Ved å tøye regelverket, som stiller enorme krav til legemiddelindustrien, undergraver de sine egne krav til dokumentasjon. Slik setter de Statens legemiddelverks integritet på prøve. Samtidig svekker de tilliten til seg selv, innvender Karita Bekkemellem.

— Dette er en problemstilling vi vil se mer av i fremtiden når nye, kostbare legemidler kommer på markedet, spår Steinar Madsen.

— Hva med prinsippet om at medisinske behov skal ligge til grunn – er dette i det hele tatt lov?

— Legemiddelveket ønsker i alle fall at det skal skje under betryggende forhold, sier Madsen.

Også Novartis, som eier Lucentis, har savnet en tydeligere holdning fra helseforetak og helsemyndigheter på at godkjent behandling skal foretrekkes og at eventuell bruk av ikke-godkjent behandling skal gjøres ut fra medisinske – og ikke økonomiske – årsaker.

— Systematisk bruk av ikke-godkjent behandling for å spare penger utgjør både en risiko for pasienter og vil kunne begrense mulighetene for utvikling av nye legemidler, tror Geir Roger Høli, direktør i Novartis Norge.

Der er Guttorm Raknes uenig:

— Off label-bruk er helt nødvendig for å bringe medisinen fremover. På sitt beste, brukt forsvarlig, ligger det en enorm innovasjonsgevinst i denne praksisen. Særlig for legemidler som er gått av med patent.

— Antiepileptika kom inn i psykiatrien som følge av off label-bruk, minner farma-kologen om.

— Skal vi vente på registrering og godkjenning av et legemiddel før vi behandler svært syke kreftpasienter dersom det er grunn til å tro at det er effektivt? Utviklingen innen dette området foregår i et forrykende tempo!

— Og hvordan skulle vi behandle barn om ikke off label-bruk var lovlig? spør han.

— Ser du en innovasjonsgevinst i denne praksisen, Bekkemellem?

— Nei, snarere tvert imot: Det er faktisk en utfordring å få innovative legemidler på markedet her til lands. Dessuten mener jeg innovasjon skal skje innenfor regelverket.

— Norsk legemiddelpolitikk er ensidig økonomisk motivert, og det er svært alvorlig.

— Mener du legene bør ha fri forskrivningsrett?

— Ja,men de bør velge et myndighetsgodkjent preparat når det finnes på markedet, sier Bekkemellem.

— Så hvordan forbedre forskrivningspraksisen?

— Ved å øke bevisstheten om systematisk off label-bruk ved sykehusene slik at vi får kartlagt praksisen.

Mer kunnskap
Bekkemellem er ikke alene om å ønske seg mer kunnskap om norske legers off label-praksis.

— Sykehus burde i større grad systematisere bruken og fastsette krav til dokumentasjon og oppfølging, sier også Steinar Madsen.

— Vi bør prøve å få en bedre oversikt over off label-bruk. En total, nasjonal oversikt er ikke realistisk, men vi trenger mer kunnskap, medgir Tone Westergren.

— For eksempel bør vi se på legemidler med lav terapeutisk bredde der bivirkningsprofilen ikke er kartlagt og områder der bruken av enkelte preparater er omfattende, sier hun.

— Reseptregisteret har et ønske om å få trekke data ut fra EPJer, men dette vil kreve tekniske og lovmessige endringer. Vi har ingen kode for off label-produkter, vi forholder oss bare til refusjonskoder. Per i dag har vi derfor ingen data på pasientnivå, forteller farmasøyt Elisabeth Eriksen ved Reseptregisteret.

Og Helsedirektoratet åpner nå for endringer, i alle fall i teorien:

«Off label-behandling er ikke underkastet evaluering av terapeutisk effekt eller sikkerhet av regulatoriske myndigheter og utgjør et potensielt risikoområde i pasientbehandlingen. Det må finnes frem til bedre måter å håndtere off label-bruk av legemidler, der bl.a. rutinene for introduksjon, informasjon og oppfølging av effekt og sikkerhet ivaretas», skriver direktoratet i sitt høringssvar til Helse- og omsorgsdepartementets åpne netthøring i arbeidet med Nasjonal helse- og omsorgsplan (2011–2015).

— Vi kommer til å snakke med Statens legemiddelverk om å få på plass en bedre oversikt over denne praksisen for å få satt off label-bruken mer i system. Blant annet med tanke på å forenkle godkjenningsordningen for legemidler slik at legemidler i større grad kan brukes i henhold til godkjenningen, forteller Hans Petter Aarseth.

— Vi ønsker å utnytte de positive ringvirkningene fra off label-bruk, sier han.

Guttorm Raknes tror på sin side en nasjonal oversikt over norske legers off label-bruk vil være vanskelig å få til. Han etterlyser heller et system som fanger opp det han kaller positive bivirkninger.

— Målet vårt må jo være å utvikle legemidler! Gamle legemidler er en gullgruve. Og for å finne nye bruksområder på gamle legemidler bør vi være så åpne som mulig, dele mest mulig informasjon underveis.

— Slik kan vi finne nye bruksområder på gamle legemidler. Ett tiltak kan være at legemiddelmyndighetene gjør all dokumentasjon fritt tilgjengelig når patentet utløper. En bør også vurdere om andre enn produsentene kan søke om å få utvidet indikasjonsområdet, mener Raknes.

— Se på Albyl-E. Hvis ingen hadde våget å bruke acetylsalisylsyre på annet enn hodepine og feber hadde vi gått glipp av et fantastisk effektivt og billig blodfortynnende middel!

— Dette er virkelig til pasientens beste.

Tabell 1. Eksempler på innovativ bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon (varierende grad av dokumentasjon).

(Publisert i NFT nr. 11/2010 side10–16.)