Hyperglykemi som biverknad av statin

BODSKAP

  • Statinbehandling er assosiert med ein auka risiko for utvikling av type 2-diabetes, i hovudsak hos dei som allereie har andre risikofaktorar for diabetes.
  • Den auka risikoen for utvikling av diabetes i samband med bruk av statin er liten, og det er semje om at nytten av behandlinga overstig eventuelle skadelege effektar.
  • Andre årsaker til hyperglykemi må vurderast, og blodsukker bør målast før oppstart med statin og undervegs i behandlinga.


SPØRSMÅL

Ein pasient i 60-åra har opplevd gradvis stigande ­blodsukker til no 7,2 mmol/l. Det er ikkje diabetes i familien og pasienten er ­normalvektig. Det blei skifta frå simvastatin til atorvastatin (Lipitor) for to år sidan. Preparatomtalen nemner hyperglykemi som ein biverknad av atorvastatin. Kan dette forklare pasienten sitt stigande blodsukker? Kor raskt rekner ein med å sjå denne biverknaden, og korleis skal ein handtere vidare behandling? Spørsmål frå allmennlege.

SVAR

Statin er sett i samanheng med ein auka risiko for utvikling av type 2-diabetes, og ein auke i HbA1c og fastande plasma­glukose hos dei med allereie diagnostisert ­diabetes (1–3). Hemming av insulin­sekresjon via fleire ulike mekanismar er framsatt som éi forklaring på den auka risikoen for diabetes ved bruk av statin. Redusert insulin­sensitivitet og nedregulering av insulinmediert glukoseopptak er òg blant hypotesene. Det trengst likevel fleire ­studiar for å bekrefte årsakssamanhengen (1–4). 

Risikofaktorar for utvikling av diabetes hos statinbehandla pasientar

Auka risiko har blant anna blitt assosiert med statin med høgare potens (rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin), og med dei lipofile statina (atorvastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin), men resultata har ikkje vore ­konsistente. Bruk av høgare dosar har òg blitt sett i samanheng med ein auka risiko. Samstundes drøftast det om den ­diabetogene effekten av statin er høgare for kvinner enn for menn, men datagrunnlaget er foreløpig for lite til å kunne konkludere. Det er verd å merke seg at fleirparten av studiene på emnet har hatt ei overvekt av menn (1, 2).

Den auka risikoen for utvikling av ­diabetes i samband med bruk av ­statin er liten, og det er semje om­ at ­nytten av behandlinga ­overstig eventuelle ­skadelege effektar (1–7). Ein nyleg ­oppdatert ­metaanalyse fann at­ ­pasientar behandla med moderat- eller høgpotente statin hadde 12 prosent høgare risiko for å utvikle type 2-diabetes samanlikna med ­pasientar som fekk placebo (OR 1,12 (95 ­prosent ­konfidensintervall (KI) 1,06–1,18)). Dei konkluderer at den absolutte risikoen er låg samanlikna med den absolutte nytten ­statinbehandling har på hjarte-kar-sjukdom (5). I ein tidlegare metaanalyse frå same forfattargruppe estimerte dei blant anna at å behandle 255 pasientar (95 prosent KI 150-852) med statin i fire år ville ­medføre éitt ekstra tilfelle av diabetes (m.a.o. NNH = 255). Samstundes kalkulerte dei at ein på same tid ville forhindre 5,4 store ­kardiovaskulære ­hendingar (kardiovaskulær død eller ikkje-­fatalt hjarteinfarkt) hos dei same pasientane (6). 

Ein ny oppsummeringsartikkel estimerer at behandling av 10 000 pasientar med effektiv statinbehandling (t.d. 40 mg ­atorvastatin) over 5 år er forventa å ­medføre 50–100 nye ­diabeteskasus (0,5–1 prosent absolutt risiko), medan det vil hindre store kardio­vaskulære hendingar å oppstå hos om lag 1000 pasientar (10 ­prosent absolutt nytte) på sekundærpreven­sjon og hos om lag 500 pasientar (5 prosent ­absolutt nytte) på ­primærprevensjon (3).

Vi har ikkje funne informasjon om kor raskt hyperglykemi ventast å oppstå etter oppstart av statinbehandling, men i ­hovudsak ventast denne biverknaden å få klinisk tyding hos dei som allereie har éin eller fleire risikofaktorar for diabetes. Fleire av studiene rapporterer at den auka ­diabetesrisikoen er størst hos pasientar med høgare alder, BMI, triglyserid og blodtrykk, samt lett forhøga blodsukkernivå allereie før oppstart av statin (1, 2, 4, 5). Type 2-­diabetes utviklast i gjennomsnitt 2–4 ­månader tidlegare hos statinbehandla ­pasientar samanlikna med ubehandla ­pasientar. Det drøftast derfor om bruk av statin dermed avslører dei pasientane som ville kome til å utvikle diabetes uansett (1, 4).  

Vurdering av vidare behandling

Hos pasientar som får statin som sekundær­prevensjon og hos pasientar med ­moderat til høg kardiovaskulær risiko kor statin ­forskrivast som primærprevensjon, er det god evidens for at risikoen ved bruk ­oppvegast av ­nytten. Monitorering av fastande ­blodsukker og HbA1c bør ­gjerast hos desse pasientane. Hos lågrisiko-­pasientar, altså kor primær­prevensjon er aktuelt, bør ein utvise større forsiktigheit og vurdere om livsstilsendringar vil vere tilstrekkeleg (1, 2). Tilrådingar for ­statinbehandling ved ­diabetes, samt ­monitorering av blod­sukker og HbA1c er for øvrig gitt i dei nyleg ­oppdaterte nasjonale retnings­linjene for diabetes (8). 

Då høgdoseterapi verkar å vere assosiert med høgare risiko, tilrår ein å starte med lågare dosar. Basert på foreløpig evidens, er ein særskilt tilbakehalden med å tilrå bruk av høge dosar hos eldre pasientar og hos kvinner (1, 2).  

Pravastatin, eit lågpotent og hydrofilt ­statin, har vist lågare risiko enn rosuvastatin, ­atorvastatin og simvastatin. Hos ­pasientar med fleire risikofaktorar for ­diabetes, og kor statin brukast som primærprevensjon, blir derfor pravastatin av enkelte fremja som det ­føretrekte statinet (1, 2).

I det aktuelle tilfellet er det ikkje oppgjeve om pasienten har andre risikofaktorar for utvikling av diabetes. Det er heller ikkje ­oppgjeve når blodsukkermålingane starta eller kor stor auke pasienten har hatt. Det bør undersøkast om det kan vere andre årsakar til blodsukkerstigninga. Blant anna er det kjent at fleire andre lege­middel, som tiazid og ­steroid, kan ha negativ ­innverknad på blodsukker. Pasienten bruker atorvastatin, som er eitt av dei statina som er forbunde med auka risiko. Det er ikkje oppgjeve kva dose ­pasienten bruker av legemiddelet, men reduksjon av dose eller bytte av statin kan vere aktuelt for pasientar som opplev plagsame biverknader av ­statinbehandling (7). Dette bør vurderast òg i det aktuelle tilfellet. Bytte til andre ­kolesterolsenkande alternativ kan vurderast, men desse har ofte dårlegare dokumentert effekt mot hjarte-kar-sjukdom og er dyrare enn statinbehandling (3, 7). 

Det er verd å minne om at LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) er ei ­diabetsform som kjem gradvis, og som lett kan forvekslast med type 2-diabetes. LADA er ­derimot forskjellig frå type 2-diabetes, ved at ein finn antistoff mot ­glutaminsyre-dekarbosylase (anti-GAD). Desse pasientane vil etter kvart få behov for insulinbehandling (9). Denne diabetesforma er vanlegare enn ein først hadde trudd, og det kan vere grunn til mistanke om denne ­diabetesforma hos eldre, slanke pasientar med symptom på type 2-diabetes. Då ­pasienten er normalvektig, bør det undersøkast om ­pasienten testar positivt på anti-GAD. 

KONKLUSJON

Statinbehandling er assosiert med ein auka risiko for utvikling av type 2-diabetes. ­Høgpotente statin, lipofile statin og statin i høge dosar har blitt assosiert med høgare risiko. Den absolutte risikoen er likevel liten og gjeld i hovudsak pasientar som allereie har andre risikofaktorar for diabetes, til dømes høg alder, overvekt, og høgt blodtrykk. Det er brei semje om at nytten av behandlinga i dei fleste tilfelle overstig risikoen. 

Pravastatin synast så langt å vere ­forbunde med den lågaste risikoen for ­utvikling av ­diabetes, og kan vurderast i tilfelle kor ­pasienten allereie har fleire ­risikofaktorar for diabetes, eller om ­pasienten opplev ­blodsukkerstigning ved bruk av andre ­statin. Andre årsaker til ein eventuell hyper­glykemi bør utelukkast, og måling av blod­sukker før oppstart med statin og undervegs i ­behandlinga kan vere nyttig.

Referansar

  1. Chogtu B, Magazine R et al. Statin use and risk of diabetes mellitus. World J Diabetes 2015; 6: 352–7.
  2. Aiman U, Najmi A et al. Statin ­induced­ ­diabetes and its clinical implications.J Pharmacol Pharmacother 2014; 5: 181–5.
  3. Collins R, Reith C et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016; 388: 2532–61.
  4. Robinson JG. Statins and diabetes risk: how real is it and what are the mechanisms? Curr Opin Lipidol 2015; 26: 228–35.
  5. Swerdlow DI, Preiss D et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet 2015; 385: 351–61.
  6. Sattar N, Preiss D et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-­analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735–42.
  7. Tonstad S. Statinintoleranse. Tidsskr Nor Legeforen 2017; 137: 36–8.
  8. Nasjonal faglig retningslinje for diabetes. Helsedirektoratet 2016. www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes (Oppdatert: 20. september 2016).
  9. Grill V, Fleiner HF. Hva er LADA – og ­hvordan skal LADA behandles? Indre­medisineren 2013; 2: 28–9.

(Publisert i NFT nr. 3/2017 side 25-26)