Ultrakort om biologiske legemidler

BUDSKAP

• Biologiske legemidler har forskjellig -farmakologi i forhold til tradisjonelle legemidler.

• Bivirkninger av biologiske legemidler er nært knyttet til deres egenskaper og virkning.

• Interaksjoner med andre legemidler gir -sjelden endret systemisk eksponering for biologiske legemidler som krever dosejustering.

• Det er ikke dokumentasjon for alvorlige skader ved bruk under graviditet og amming.

• Monitorering av biologiske legemidler er under utvikling og kan brukes i person-tilpasset medisin.

BAKGRUNN

Biologiske legemidler blir stadig viktigere i behandling av kroniske betennelsessykdommer og kreft. De er kostbare, og det er viktig at de brukes på en mest mulig rasjonell måte. Deres kompliserte virkninger og bivirkninger gjør legemidlene særlig egnet til person-tilpasset medisin. Det foregår en utvikling med hensyn til beslutningsstøtte til dette formålet, der bestemmelse av legemiddelkonsentrasjon, antistoffer mot legemiddelet, klinisk over-våkning av effekt og bivirkninger inngår.        

FARMAKOLOGI

Biologiske legemidler har forskjellig farmakologi sammenliknet med tradisjonelle lege-midler. De er store, komplekse molekyler beslektet med kroppsegne proteiner. Biologiske legemidler er rettet mot en spesifikk type molekyl som er involvert i inflammasjonsprosessen. Eksempler er tumor nekrose faktor (TNF), -interleukin-1 og -6 og overflate-molekyler på T- og B-lymfocytter (1). De har også annerledes farmakokinetikk enn tradisjonelle legemidler. Mens legemidler metaboliseres til aktive eller inaktive metabolitter, vil biologiske -lege-midler brytes ned til aminosyrer uavhengig av cytokrom P450. De er følgelig lite utsatt for farmakokinetiske interaksjoner med andre legemidler. Biologiske legemidler er imidlertid immunogene, og utvikling av antistoffer kan inaktivere og øke deres nedbrytning. De administreres parenteralt og har, til forskjell fra de fleste legemidler, ikke noe lineært dose--respons forhold (2) (ramme 1).

Ramme 1 - Farmakologi

BIVIRKNINGER

Biologiske legemidler er kroppsfremmede. Ikke overraskende er immunologiske mekanismer sentrale for bivirkninger av biologiske legemidler.

Bivirkninger involverer reaksjoner knyttet til frigjøring av cytokiner, straks- og forsinkede allergiske reaksjoner, reaksjoner knyttet til ubalanse i immunsystemet og kryssreaksjoner (2). Klinisk omfatter de blant annet akutt og forsinket serumsyke, autoimmun hepatitt og tyroiditt, hjertesvikt og infeksjoner. Paradoksale reaksjoner kan involvere vaskulitt, kolitt, og psoriasisliknende utbrudd. Oral administrasjon av biologiske legemidler er ikke mulig. Ved injeksjon kan de gi lokale, men også -systemiske reaksjoner. Lokale hudreaksjoner, inklusive reaksjoner på -subkutan injeksjon, er svært vanlig og viser seg som rødme, smerter og lokal hevelse på -injeksjonsstedet. Lokale reaksjoner er -vanligvis ikke IgE--mediert og kan være lokalreaksjoner på virkestoff og hjelpestoffer i preparat. Slike reaksjoner kan også oppstå på -tidligere injeksjonssteder (recall phenomen) (3). -Biologiske lege-midler kan også gi akutte infusjonsreaksjoner med feber, frysninger og stivhet, som kan -skyldes cytokinfrigjøring (4). Slike -reaksjoner kan være vanskelig å skille klinisk fra akutte -overfølsomhetsreaksjoner. Reaksjonene -debuterer etter noen minutter og varer fra en halvtime til en time. Forsinkede reaksjoner -kommer etter mer enn seks timer (4). Frekvensen av injeksjon- eller infusjonsrelaterte bivirkninger reduseres vesentlig ved gjentatte administrasjoner (3, 4).

INTERAKSJONER

Biologiske legemidler involveres i komplekse interaksjoner hvor det er samspill mellom -sykdom, sykdomsaktivitet, sykdomskomplikasjoner og aktuelle legemidler.

Interaksjonene gir sjelden endret systemisk eksponering for biologiske legemidler som krever dosejustering, men pasientens øvrige legemidler kan påvirkes (5). Infeksjon og betennelse vil for eksempel hemme -aktivitet i cytokrom P450. Ved start eller stopp av -biologiske legemidler kan dosering av -pasientens øvrige legemidler måtte endres, spesielt hvis de har smal terapeutisk bredde (5). Helsepersonell må være oppmerksom på risiko for infeksjoner i -forbindelse med kombinasjoner med andre immunmodulerende legemidler og vaksiner.

GRAVIDITET OG AMMING

TNF-alfa-hemmere eller rituksimab er ikke assossiert med fosterskadelige effekter, men det er ikke nok kunnskap om langtids-effekter av immunsuppresjon hos barnet. Øvrige- -biologiske legemidler frarådes brukt under graviditet på grunn av manglende klinisk -erfaring (6), uten at det foreligger -over-bevisende dokumentasjon om teratogene effekter. Behandling med biologiske lege-midler under amming må avgjøres på individuell basis, men risikoen for TNF--alfa-hemmere synes å være lav. Ubehandlet sykdom kan også utgjøre en risiko under graviditet og amming, og det bør foretas en individuell -vurdering av nytte og risiko ved behandling med biologiske legemidler (6). Fars bruk av biologiske legemidler på befruktningstids-punktet er foreløpig ikke funnet å være -forb-undet med uheldige effekter (6).

MONITORERING

Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssykehus tilbyr nå analyser som kan bidra til å vurdere årsakssammenheng -mellom for eksempel infusjon av infliksimab og påfølgende infusjonsreaksjon for å avdekke individuell risiko for å utvikle slike reaksjoner. Legemiddelkonsentrasjon og IgG-antistoff mot infliksimab bestemmes. I tillegg blir det analysert for IgE--relaterte mekanismer (total-IgE og eventuelt -allergenspesifikk IgE), -komplementfaktorer og aktuelle mediatorer for allergisk reaksjon som for eksempel -tryptase. Internasjonalt kan man få bestemt lege-middelkonsentrasjon for, og antistoffer mot, flere -biologiske legemidler. Dette kan være til nytte i -persontilpasset medisin (7). For rituksimab foreligger -assosiasjon mellom konsentrasjon og effekt for visse indikasjoner, som for eksempel follikulært lymfom (8). 

OPPSUMMERING

Biologiske legemidler har egenskaper som skiller de fra xenobiotika. I persontilpasset medisin vil bestemmelse av legemiddelkonsentrasjon, antistoffer og andre immunologiske parametere være til nytte for å supplere klinisk vurdering av effekt og bivirkninger (ramme 2). Helsepersonell bør være klar over -risikoen knyttet til disse legemidlene, og delta i -overvåkning ved å melde bivirkninger.

Ramme 2 - Legemiddelkonsentrasjon

REFERANSER

1. Woodrick RS, Ruderman EM. Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology 2011; 7: 639–52.

2. Aubin F, Carbonnel F et al. The complexity of adverse side-effects to biological agents. Journal of Crohn’s and Colitis 2013; 7: 257–62.

3. Barbaud A, Granel F et al. How to manage hypersensitivity reactions to biological agents? Eur J Dermatol 2011; 21: 667–74.

4. Summary of Product Characteristics. MabThera. Oppdateres på www.ema.europa.eu (Besøkt 24.05.2017). 

5. Zhou H, Mascelli MA. Mechanisms of monoclonal antibody-drug interactions. Annu Rev -Pharmacol Toxicol 2011; 51:  359–72.

6. Widnes S, Erdal H. Biologiske legemidler ved graviditet og amming. www.relis.no (Publisert: 25.06.2015).

7. Sanquin.www.sanquin.nl/en/products-services/
biologicals/available-assays (Besøkt 24.05.2017).

8. Jager U, Fridrik M et al. Rituximab serum concentrations during immuno-chemotherapy of -follicular lymphoma correlate with patient gender, bone marrow infiltration and clinical response. Haematologica 2012; 97: 1431–8.

(Publisert i NFT nr. 6/2017 side 24-25)