Dødelighet og sykelighet av paracetamolforgiftninger i Norge

Last ned hele artikkelen i pdf-format med figur og tabeller.

BAKGRUNN OG HENSIKT

På 1990-tallet ble det estimert at para­cetamolforgiftninger forårsaket årlig cirka 500 innleggelser ved norske sykehus og minimum ett til to dødsfall (1). Totalsalget av paracetamol økte gradvis i årene 2001–2006 og ny salgsordning for paracetamol (legemidler utenom apotek) i 2003 førte ikke til økt sykehusinnleggelse eller flere paracetamoldødsfall, men andelen alvorlige paracetamolforgiftninger syntes økende (2).

Av helsepolitiske og forskningsmessige grunner er det ønskelig å vite hvor mange som legges inn på norske sykehus med paracetamolforgiftning. Sykehus­statistik­k­en fra Norsk pasientregister (NPR) baserer seg i dag på den norske versjonen av den internasjonale sykdomsklassifikasjonen ICD-10 («International Classification of Diseases and Related Health Problems», versjon 10) (3). Her kodes alle legemiddelforgiftninger i en samlesekk (T4n) og ATC-koder (Anatomisk terapeutisk kjemisk legemiddelregister (ATC) er et internasjonalt kodeverk fra Verdens helseorganisasjon for klassifisering av legemidler) har ikke blitt registrert i Norge. Dette innbærer at sykehusstatistikken ikke kan identifisere hvilket legemiddel eller hvilken legemiddelgruppe som har forårsaket forgiftningen. Etter innføring av den norske ICD-10 vet vi derfor ikke hvor mange som legges inn på norske sykehus med paracetamoloverdoser og vi må ty til andre kilder og metoder for å estimere sykeligheten av paracetamolforgiftning. Med sykelighet forstås i dette arbeidet hvor mange som legges inn på sykehus. Siden koding av diagnoser gjøres av det enkelte sykehus, vil kodebruk og kvalitetssikring variere i NPR (4).

Dødsårsaken ved alle dødsfall kodes sentralt ved det nasjonale Dødsårsaks­registeret basert på opplysninger fra medisinske dødsmeldinger og annen tilgjengelig tilleggsinformasjon (5). Døds­årsaks­registeret gjør bruk av den internasjonale versjonen av ICD-10 som har koder for forgiftninger av enkelte legemidler (virkestoff) eller legemiddelgrupper. Paracetamolforgiftning kodes som forgiftning med 4-aminofenolderivater (T39.1). Forgiftningsstatistikken fra dette helse­registeret omfatter kun dødsfall hvor forgiftning er kodet som underliggende døds­årsak. Statistikken fra registerbaserte ­undersøkelser kan være underestimert og feilkodet når en sammenlikner med ­undersøkelser som bruker andre infor­masjonskilder enn dødsårsaksregistre, som prospektiv registrering av alle forgiftningsdødsfall i en region (6), bruk av dødsmeldinger, epikriser og rettsmedisinsk informasjon ved fatale legemiddel­for­giftninger (7) og rettsmedisinsk infor­masjon alene ved legemiddelforgiftninger (8). Relevant for norske forhold er også en artikkel av Flanagan og Rooney (9) der de har oppsummert svakhetene ved ICD-­baserte forgiftningsdødstall i helseregistre i England og Wales og anbefaler en fremgangsmåte mer knyttet til forgiftnings­agens ved datainnsamling og analyse. På den annen side har Haga et al. (2) ­konkludert med at Dødsårsaksregisteret trolig har overestimert antall para­ceta­mol­dødsfall, da de etterprøvde den offisielle dødsårsaksstatistikken. For å kvalitetssikre antall dødsfall av para­cetamol­forgift­nin­ger i Norge er det derfor interessant å undersøke om det fantes studier som brukte andre informasjonskilder enn Dødsårsaksregisteret. 

Hensikten med denne litteratur­under­søkelsen er å undersøke om det er mulig å estimeredødelighet og sykelighet av paracetamolforgiftninger i Norge der det er brukt andre kilder enn helseregistre. Nyere nasjonale tall på sykelighet av paracetamolforgiftning mangler, mens et estimat på antall dødsfall med para­cetamol i denne undersøkelsen kan sam­men­liknes med registerdata fra Døds­årsaks­registeret.

MATERIALE OG METODER

Datasøk ble foretatt i PubMed på norske forgiftningsstudier med paracetamol etter år 2000. Vi søkte også i Giftinforma­sjonens database og litteraturarkiv. Disse er basert på en kontinuerlig og systematisk gjennomgang av all relevant forgiftningslitteratur foretatt av avdelingens toksikologifaglige medarbeidere. Studier som kun omfattet et enkelt sykehus ble ­ekskludert da vi antok at de ikke omfattet et tilstrekkelig representativt materiale for en nasjonal statistikk. Resultatene fra de inkluderte studiene ble ekstrapolert til nasjonalt nivå (se under tabell 1 og 2, se pdf). Vi har forutsatt at alle alvorlige paracetamolforgiftninger er blitt henvist til sykehus og at paracetamoldødsfallene er blitt regi­strert der.

Forgiftningsdødsfall kodet som T39.1 (4-aminofenolderivater) ble hentet fra Dødsårsaksregisteret for den aktuelle perioden. Siden det i Norge ikke er gitt markedsføringstillatelse for andre legemidler i denne gruppen enn paracetamol, er det forutsatt at alle dødsfallene kan tilskrives paracetamol.

RESULTATER

To relevante publikasjoner angående paracetamoldødsfall etter årtusenskiftet ble inkludert (6, 10). Etter ekstrapolering til landsgjennomsnitt viste disse under­søkelsene estimater på henholdsvis fem og ni paracetamoldødsfall per år (tabell 1, se pdf). En tredje aktuell publikasjon ble ekskludert grunnet tvil om dødsårsak (11). Ved­rør­ende innleggelser på sykehus med para­cetamoloverdoser ble tre studier identifisert (2, 11, 12). Som vist i tabell 2 (se pdf) varierte våre gjennomsnittsestimater fra 900–1270 per år. Siden de inkluderte studiene både for dødelighet og sykelighet var svært forskjellige, for eksempel ­angående utvalg (materiale) og design, ble bruk av statistiske metoder ikke funnet relevant.

Figur 1 (se pdf) viser antall dødsfall med para­cetamol for perioden 2003–2009 hentet fra Dødsårsaksregisteret (Folkehelse­instituttet, registerkopi). Forgiftnings­døds­fallene varierte fra 9 (2008) til 0 (2006) og gir et årsgjennomsnitt på 5,5 dødsfall for perioden. Sammenliknbare tall fra 1999–2002 er ikke tilgjengelig på grunn av endrede forhold i registreringen av registerdataene.

DISKUSJON

Resultater

Våre estimater på paracetamoldødsfall fra ekstrapolering av resultatene fra to publiserte studier (tabell 1, se pdf) indikerer grovt sett overensstemmelse med de offisielle registerdataene (figur 1, se pdf). Dette kan tyde på at det var cirka fem paracetamoldødsfall per år i gjennomsnitt i Norge i begynnelsen av dette årtusenet. Vi har grunn til å tro at årsestimatet på gjennomsnittlig ni dødsfall fra Oslo-undersøkelsen (6) er noe høyt, da forekomst av forgiftninger generelt i Oslo erfaringsmessig ligger overlandsgjen­nomsnittet og at Ullevål universitetssykehus i tillegg får overført pasienter med alvorlige forgiftninger.

Ved en kvalitetssikring av paraceta­moldødsfallene fra Dødsårsaks­regist­eret i en fireårsperiode fant Haga et al. (2) at antallet sikre paracetamoldødsfall var 20 % mindre enn det fra registeret. På den annen side vet vi at statistikken over ­forgiftningsdødsfall fra dødsårsaksregistre kan være underestimert og feilkodet når en sammenlikner med andre informasjonskilder enn registerbaserte tall (7–9). I sum synes derfor de offisielle para­ceta­mol­dødstallene (figur 1, se pdf) å være på linje med grovestimatene fra denne studien.

Rundt fem paracetamoldødsfall per år (dødsrate på cirka 0,1 per 100 000 innbyggere) kan indikere at det har vært en økning fra de minimum ett til to dødsfallene som ble funnet i 1990-årene (1). En direkte sammenlikning med denne studien (1) er imidlertid utilrådelig, da forutsetningene og metodene er forskjellige. Internasjonalt sett er fortsatt dødsraten for paracetamolforgiftninger lav i Norge og på linje med den i Sverige (13) og noe lavere enn i Danmark (14). USA (15) og spesielt Storbritannia (16) har en betydelig høyere dødsrate av paracetamolforgiftninger enn Norge.
 I et forsøk på å estimere antall pasienter som legges inn med paracetamol­overdoser på norske sykehus, fant vi to retrospektive studier (2, 11) og en pro­spektiv studie (12) (tabell 2, se pdf). Selv om den prospektive Oslo-undersøkelsen (12) har en mer pålitelig metodologi og favner bredere pasientmateriale enn de to andre, er det grunn til å tro at Oslo er overrepresentert hva gjelder forgiftninger. Vi legger derfor til grunn et grovestimat på stør­relsesorden 1000 innleggelser med paracetamoloverdoser på landsbasis per år. Dette tilsvarer en sykelighetsrate på omtrent 20 per 100 000 innbyggere.

Vårt grovestimat kan tyde på at det i Norge har skjedd en økning i antall ­innleggelser på sykehus med paraceta­mol­overdoser siden 1990-tallet (1). Flere paracetamolstudier etterlyses for å bedre kunne belyse hva som skjuler seg bak en slik mulig utvikling. Aakvik og Jacobsen (17) har sett nærmere på paracetamolforgiftninger på ett sykehus, nemlig Ullevål universitetssykehus. 21 % av alle inn­leggelsene på grunn av akutt forgiftning i 2001–2003 skyldtes paracetamol. 68 % av disse ble behandlet med antidot; ­N-acetylcystein; fordi man mistenkte inntak av over 10 g paracetamol. Hos 79 % av disse ble behandlingen avbrutt fordi serumparacetamol-nivået var under behandlingsgrensen. Dette kan tyde på at noen innlegges på unødvendig mistanke, men denne problemstillingen bør studeres videre. Vi har grunn til å tro at en rekke av sykehusinnleggelsene skyldes rop om hjelp og at lett tilgjengelig paracetamol er ­­­enkelt å gripe til.

I Storbritannia utgjør overdoser med paracetamol 48 % av alle forgiftnings­innleggelser på sykehus og sykelig­hets­raten er i størrelsesorden fem ganger ­høyere enn i Norge (16). Vi har ikke i ­litteraturen funnet nyere nordiske studier som tillater å sammenlikne sykelighet av para­cetamolforgiftninger. Vi vet imidlertid at sykeligheten av forgiftninger generelt målt som antall innleggelser per 100 000 ­innbyggere ligger på samme nivå i de nordiske land (18).

Det er sterkt ønskelig atNorge kan fremskaffe bedre sykehusstatistikk om legemiddelforgiftninger. I påvente av en ny versjon av ICD, foreslås at ATC-klas­si­fisering innføres for legemiddelforgiftninger på sykehus. Bruk av den internasjonale kodeboken av ICD er et annet virkemid­del.

Metoder og svakheter

Dødelighet. I vår litteraturgjennomgang fant vi bare to relevante undersøkelser (tabell 1, se pdf).  Forskjell i design (prospektiv versus retrospektiv), tidsperioder, populasjon mv. gir også begrensende muligheter for direkte sammenlikning av de to studiene. Ekstrapolering av små dødstall gir også stor usikkerhet. De to inkluderte studiene bruker sykehusmateriale. Vi har forutsatt at alle paracetamoldødsfallene blir registrert på sykehus, men dette vet vi ikke. En direkte sammenlikning av våre estimater med nasjonale registerdata er da også beheftet med svakheter. Ulike metoder og forutsetninger tillater ingen direkte sammenlikning med paraceta­moldødstallene til Bøe et al. (1).  

Sykelighet. Resultatene fra de to retrospektive og den ene prospektive studien som har sett på innleggelser, har til­svarende metodiske svakheter som angitt over for dødelighet og kan ikke sam­menliknes direkte uten videre. To av ­studiene (11, 12) var ikke i utgangs­punktet designet for å studere sykeligheten av paracetamol. For de retrospektive studiene som er ­basert på epikriser (2, 11) er dårlig ­kvalitet av epikrisene en svakhet. Våre tall representerer derfor bare grove estimater, men er de beste anslagene som kan gis så lenge NPR ikke har register­basert ­infor­ma­sjon om hvilke legemidler som ­forårs­aker legemiddelforgiftninger.

KONKLUSJON

Riktig brukt er paracetamol et sikkert og effektivt legemiddel. Forgiftningbildet av paracetamol vil bare være ett av flere bidrag når nytte-risiko av paracetamol skal vurderes. Metodegrunnlaget i de få studiene i litteraturen er for svakt for direkte sammenlikninger, men de ­inklu­derte grovestimater på sykelighet og dødelighet er de beste vi har. Våre grovestimater tyder på at antall forgiftningsdødsfall med paracetamol er cirka fem per år i gjennomsnitt for perioden og er på linje med tallene fra Dødsår­saksregisteret. Vårt grovestimat indikerer at i størrelsesorden 1000 pasienter årlig legges inn på ­sykehus med paracetamol­overdoser. På kort sikt etterlyser vi bruk av ATC-koding ved legemiddelforgiftninger for sykehusstatistikken, slik at vi bedre kan få dokumentert de reelle tall. Det er også viktig å få sett nærmere på hva som ­skjuler seg bak forgiftningstallene for å styrke forebygging og behandling.    

En takk til seniorrådgivere og MScPharm Barbro J. Spillum og Christian Haga, begge Giftinformasjonen, Helsedirektor­atet for fruktbare diskusjoner og gjennomlesning av artikkelen.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Referanser

1. Bøe GH, Haga C, Andrew E et al. Paracetamolforgiftninger i Norge 1990–2001. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 1624–8.
2. Haga C, Muan B, Cheung M et al. Paracetamolforgiftninger etter innføring av ny salgsordning. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 2115–8.
3. ICD-10. Den internasjonale statistiske klassifikasjon av sykdommer og beslektede helseproblemer, www.kith.no/templates /kith_WebPage1145.aspx. (søkedato 17.11.11).
4. Alfsen GC. Tenk på et tall (leder). Tidsskr NorLegeforen 2010; 130: 1594.
5. Gjertsen F. Dødsårsaksregisteret – en viktig datakilde for medisinsk forskning. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 122: 2551–4.
6. Bjornaas MA, Teige B, Hovda KE et al. Fatal poisonings in Oslo: a one-year observational study. BMC Emerg Med 2010; 10: 13–20.
7. Jonsson AK, Spigset O, Tjaderborn M et al. Fatal drug poisonings in a Swedish general population. BMC Clinical Pharmacology 2009; 9: 7.
8. Simonsen KW, Hansen AC, Rollmann D et al. Drug-related death in Denmark in 2007. Dan Med Bull 2011; 58/8: 1–5.
9. Flanagan RJ, Rooney C. Recording acute poisoning deaths. Forensic Sci Int 2002; 128: 3–19.
10. Muan B, Heyerdahl F, Lindås R et al. Kodepraksis ved forgiftningsdødsfall. Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130: 1601–5.
11. Skjerdal JW, Muan B, Haga C et al. Forgiftninger ved norske somatisk sykehus i 2008. Norsk Epidemiologi 2011; 21 (1): 119–24.
12. Hovda KE, Bjornaas MA, Skog K et al. Acute poisonings treated in hospitals in Oslo; a one-year prospective study (1): Pattern of  poisoning. Clin Toxicol 2008; 46: 35–41.
13. Irestedt B, Persson H, Sjöberg G. Receptfritt paracetamol vanlig orsak til förgiftning bland tonårsflickor. Giftinformationscentralens rapport om analgetikaförgiftningar. Läkartidningen 2005; 102(43): 3130–2.
14. Moller LR, Nielsen GL, Olsen ML et al. Hospital discharges and 30-day case fatality for drug poisoning: A Danish population-based study from 1979 to 2002 with special emphasis on paracetamol. Eur J Clin Pharmacol 2004; 59: 911–4.
15. Magnitude of the problem Chapt 3. In: Committee on Poison Prevention and Control Board on Health Promotion and Disease Prevention. Forging a Poison Prevention and Control System. The National Academic Press. Washington DC USA 2004; 43–79.
16. Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI. Impact of Restricting Paracetamol Pack Sizes on Paracetamol Poisoning in the United Kingdom. A Review of the Literature. Drug safety 2007; 30: 465–79.
17. Aakvik R, Jacobsen D. Paracetamol­forgiftninger – forekomst og behandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126; 1731–3.
18. Andrew E, Irestedt B, Hurri T et al. Mortality and morbidity of poisonings in the Nordic countries in 2002. Clin Toxicol 2008; 46: 310–3.

Manuskriptet ble mottatt 27. januar 2012 og godkjent 29. mars 2012.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2012; 7-8: 30–3.