Muskelbivirkninger av statiner – – hva vet vi om mekanismer og hvordan diagnostiseres de?

Last ned hele artikkelen med tabeller i pdf-format.

BAKGRUNN OG HENSIKT
Flere store internasjonale studier har vist at behandling med statiner (HMG-CoA-reduktase hemmere) gir signifikant reduksjon i sykdom og død hos personer med høyt kolesterol (1, 2). Det er også vist at statiner forebygger sykdom og død hos personer med kjent hjertesykdom og hos friske personer med opphopning av risikofaktorer for hjertesykdom, uavhengig av kolesterolnivå (3–5). Ifølge Reseptregistret (www.reseptregistret.no) hentet 447 631 pasienter ut en resept på statin i Norge i 2009. Medikamentene benyttes i stor grad av asymptomatiske friske personer (med estimert økt risiko for atherosklerose på bakgrunn av biokjemiske og fysiologiske parametre), og skal brukes over lang tid. Dette setter naturligvis spesielt store krav til risikoprofilen til statinene. I de store kliniske statinstudiene oppgis bivirkningsfrekvensen å ligge på 1–5 prosent, hvorav muskelbivirkninger utgjør nær halvparten. Slike studier inkluderer en selektert populasjon som medfører en begrensning med tanke på registrering av bivirkningsdata. En observasjonsstudie har indikert at muskelbivirkninger forekommer hos ca. 10 prosent i en uselektert studiepopulasjon. Frekvensen av alvorlige bivirkninger er imidlertid vesentlig lavere (6–9).

I litteraturen er det ikke noe entydig definisjon eller terminologi for muskelbivirkninger. Ofte brukes ordet myopati (engelsk: myopathy) om subjektive muskelplager (for eksempel muskelsmerter, muskel- og leddstivhet, muskelkramper, kraftløshet) som relateres til statinbehandling. Slike plager er imidlertid svært utbredt i befolkningen, og prevalensen øker med økende alder. Når plagene oppstår hos en pasient på statinbehandling er det alltid relevant å avklare om det skyldes statinet eller ikke. Ulik nomenklatur brukt i forbindelse med muskelbivirkninger vises i tabell 1 (10).

Hensikten med denne litteraturgjennomgangen er å oppsummere aktuell kunnskap om mekanismer for statinindusert myopati og diagnostikken av denne legemiddelbivirkningen.

MATERIALE OG METODE
PubMed-søk med følgende søkeord ble foretatt: biomarker, marker, diagnosis, diagnostic tool og statin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, cerivastatin eller pitavastatin. Alle relevante studier ble vurdert med tanke på potensielle mekanismer for statinindusert myopati og diagnostikken av dette. Egne upubliserte data er også inkludert i vurderingen.

RESULTATER OG DISKUSJON
Mekanismer for statinindusert myopati
Statiner hemmer det hastighetsbegrensende enzymet (HMG-CoA-reduktase) i cellenes kolesterolsyntese. Hemming av HMG-CoA-reduktase påvirker også mange flere stoffer enn bare kolesterol (figur 1). Mange hypoteser for hvordan statiner kan forårsake muskelbivirkninger er på bakgrunn av dette foreslått i litteraturen (11); endret lipidsammensetning i cellemembraner, reduksjon i Q10 og andre mevalonatprodukter, redusert produksjon av selenoproteiner, redusert produksjon av prenylerte proteiner, endringer i fettmetabolismen, økt opptak av kolesterol, økt opptak av phytosteroler, redusert evne til å reparere muskelskade via ubiquitinmekanisme eller endret kalsiummetabolisme. Selv om ingen av hypotesene er tilstrekkelig bevist per i dag, er det i hvert fall gode indikasjoner på at muskelbivirkninger hos pasienter som bruker statiner har sammenheng med faktorer kjent for å gi økt systemisk eksponering av statinene. For eksempel er høy statindose, medikamentinteraksjoner, polyfarmasi, nyresvikt, leversvikt, hypothyreose, høy alder og lav kroppsvekt vist åvære assosiert med økt risiko for myopati (12).

Statinene som i hovedsak brukes i dag administreres enten som et lakton prodrug (simvastatin) eller i den kolesterolsenkende aktive syreformen (atorvastatin, fluvastatin and pravastatin). Syre- og laktonformene interkonverterer både in vitro og in vivo (13). Laktonformen er mer enn 1000 ganger så lipofil sammenliknet med respektive syreform for alle statinene (14). Lipofilisiteten varierer stort mellom de ulike statinene; simvastatin er det mest lipofile mens pravastatin er mest hydrofil (14). For atorvastatin og simvastatin er det omtrent lik fordeling mellom syre- og laktonformen i humant plasma (15–17). For fluvastatin og pravastatin foreligger derimot hovedparten på syreformen, ca. 95 prosent i humant plasma (17, 18). Konverteringen fra syre til lakton er mediert via UGT1A1 og UGT1A3 og/eller via ß-oksidasjon (19, 20). I en nylig publisert studie ble det vist at UGT1A3 polymorfismer påvirket laktoniseringen av atorvastatin (21). Spontan og esterasemediert hydrolyse omdanner laktonformen til syreformen (13, 22). Både atorvastatin og simvastatin metaboliseres via CYP3A-enzymer (23– 25). Fluvastatin metaboliseres primært via CYP2C9 mens pravastatin hovedsakelig skilles ut uforandret via nyrene (24, 26, 27).

Potente CYP3A4-hemmere som erytromycin, verapamil og itrakonazol øker systemisk eksponering av både atorvastatin og simvastatin (28–33). Dette er imidlertid ikke den eneste interaksjonsmekanismen som er relevant for statiner. Den leverspesifikke opptaktstransportøren OATP1B1 transporterer flere statiner inn i hepatocyttene der de kan metaboliseres eller skilles ut i galle (34). Ciklosporin viser klinisk relevant interaksjon med statiner til tross for at den ikke er noen potent hemmer av CYP3A4 (35), men den hemmer OATP1B1-transport i en grad som kan forklare denne interaksjonen (36, 37). Flere mindre studier har også vist varierende grad av sammenhenger mellom polymorfismer i gener som påvirker statinmetabolisme og subjektive muskelbivirkninger. En større studie publisert i NEJM i 2008 har vist signifikant sammenheng mellom mutasjoner i genet for OATP1B1 og CK-stigning i forbindelse med statinbehandling (38). Det er senere vist at denne genvarianten også er assosiert med muskelbivirkninger uten CK-stigning (39).

I 2006 utførte Hermann og medarbeidere en klinisk studie der det ble målt plasmametabolitter av atorvastatin hos 14 personer med muskelbivirkninger og sammenliknet verdiene med 15 friske frivillige uten bivirkninger (40). Gjennomsnittlig og maksimal plasmakonsentrasjon for atorvastatinlakton var henholdsvis 3,1 og 5 ganger høyere i bivirkningsgruppen enn kontrollgruppen. Resultatene er interessante i og med at dette er den første publiserte studien som viser en direkte sammenheng mellom subjektive muskelbivirkninger og en konkret forandring i statiners farmakokinetikk, og ikke bare en generelt økt systemisk eksponering av statiner. Det ble ikke funnet noen sammenheng mellom ulike genotyper av OATP1B1 og statinmetabolittnivå i denne studien. Andre mulig mekanismer, for eksempel UGT polymorfismer som nevnt ovenfor, ble dessverre ikke undersøkt. Det er senere vist at laktonformen av statiner har et høyere potensial til å indusere celletoksisitet i primære humane muskeceller (14).

Diagnose av statinindusert myopati
Når muskelplager oppstår hos en pasient på statinbehandling er det spørsmål om plagene skyldes statinet eller ikke. Målet med en sikker diagnostisering av bivirkninger er å kunne optimalisere den kolesterolsenkende behandlingen til den enkelte pasienten. Om muskelplagene ikke påvirkes av statinbruken bør pasienter fortsette å bruke statiner forå senke kolesterolet. Hos pasienter der plagene er en bivirkning av medikamentet må man prøve å komme rundt problemet på ulike måter, hvis man vil fortsette kolesterolsenkende behandling. Vanlige alternativer er dosereduksjon, dosering annenhver dag, bytte statin, kombinasjonsbehandling med andre kolesterolsenkende legemidler i lave doser.

Ideelt sett burde en biomarkør gjøre det mulig å identifisere pasienter i risikosonen før bivirkningene oppstår, slik at man unngår unødige plager, og at man kan tilby en alternativ behandling på et tidlig tidspunkt (41).

Kreatininkinase (CK, engelsk: creatininephosphokinase/CPK) er et intracellulært enzym i muskelceller som frigis ut i blodbanen ved muskelcelleskade. Tidligere trodde man at måling av CK kunne differensiere om muskelplager i forbindelse med statinbehandling var forårsaket av statinet eller ikke, og enkelte guidelines baserer seg til stor del på CK-nivåer, i tillegg til kliniske undersøkelser (42–44). Nyere studier har imidlertid vist at myopati ofte sees uten CK-stigning.

Muskelcelleforandringer påvist ved biopsi er heller ikke nødvendigvis sammenfallende med CK-stigninger, hvilket vanskeliggjør diagnosen av statinindusert myopati (45–48). En del pasienter har dessuten kronisk forhøyet CK (også før statinbehandling) uten å oppleve noen plager. Selv om CK fortsatt er en viktig markør for å påvise større muskelskade ved statinbehandling (rhabdomyolyse), er den mindre nyttig enn først antatt til å diagnostisere hovedparten av subjektive muskelbivirkninger/plager. Biopsier kan som tidligere nevnt brukes til å diagnostisere myopati, men det er en ressurskrevende og invasiv metode som er ubehaglig for mange pasienter og det gir ikke alltid helt entydige svar på om statinet er årsaken eller ikke (12, 47, 49). Både CK-stigning og muskelfiberskade som kan sees ved biopsi er dessuten «sene markører» som først sees etter oppstått skade. Det er for tiden stor aktivitet for å finne nyttige biomarkører for statinindusert myopati rundt om i verden. I et abstrakt er det vist at 3-methylglutaconic acid (3MGA) i urin har høy sensitivitet og spesifisitet i en liten studie med pasienter med biopsipåvist statinindusert myopati uten CK-stigning (50).

Videre er det vist en korrelasjon mellom plasma lipidomikkprofilen og den proinflammatoriske markøren arachidonate 5-lipoxygenase activating protein (ALOX5AP), men verdien av denne biomarkøren er ikke blitt konfirmert i pasienter med påvist statinindusert myopati (41, 51).

Eksklusjon av sekundære årsaker til muskelplagene (for eksempel polymyalgia reumatika eller fibromyalgi) har også vært en mye benyttet diagnosemetode. Problemet med det er imidlertid at slik utredning tar lang tid og at mange av disse sekundære årsaker også er vanskelige å diagnostisere. Dessuten kan slike allerede eksisterende muskelplager igjen predisponerer for statinindusert myopati. Det kan altså være en komponent av begge deler.

For å avklare om muskelplagene helt eller delvis faktisk er relatert til statinbehandlingen benyttes derfor ofte heller en dobbel «re-challenge»-test: Muskelplager oppstår (eller forverring av eksisterende plager) etter oppstart av statin, forsvinner eller bedres ved seponering, kommer igjen ved ny oppstart, og forsvinner eller bedres ved seponering igjen. Re-challenge-testen gjøres minst to ganger for å minimere risikoen for falsk positiv test. En slik re-challenge-test kan også påvirkes av forventning om opplevelse av bivirkning (placeboeffekt). Selv om metoden ikke er hundre prosent,utgjør den et av de aller viktigste kliniske verktøy i diagnostikken av muskelbivirkninger.

I den tidligere nevnte kliniske studien som ble utført i 2006 ble det vist en relativ økning i atorvastatinlaktonnivåer hos pasienter med påvist muskelbivirkning på atorvastatinbehandling (40). I en oppfølgingsstudie med 53 pasienter ble det bekreftet at atorvastatinlakton er en biomarkør for atorvastatinindusert myopati, noe som kan få klinisk betydning (manuscript submitted).

KONKLUSJON
Statiners livsforlengende og sykdomsforebyggende effekt er godt dokumentert, og de aller fleste pasienter tåler behandlingen svært godt. Alvorlige bivirkninger er svært sjeldne. Milde, subjektive bivirkninger (spesielt muskulære og gastrointestinale plager) forekommer hos 1–5 prosent. Selv om man ikke kjenner mekanismen bak bivirkningene, er det påvist sammenheng med økt systemisk eksponering av statiner. Fremtidens utfordring ligger i effektiv diagnose for å skille de få tilfellene av milde bivirkninger som skyldes statinbehandling fra hyppig forekommende somatiske plager i befolkningen.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Referanser

1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344(8934): 1383–9.
2. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333(20): 1301–7.
3. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360(9326): 7–22.
4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New England Journal of Medicine 2008; 359(21): 2195–207.
5. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361(9364): 1149–58.
6. Abourjaily HM, Alsheikh-Ali AA, Karas RH. Comparison of the frequency of adverse events in patients treated with atorvastatin or simvastatin. Am J Cardiol 2003; 91(8): 999–1002, A7.
7. Arora R, Liebo M, Maldonado F. Statin-induced myopathy: the two faces of Janus. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2006; 11(2): 105–12.
8. Graham DJ, Staffa JA, Shatin D et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA – Journal of the American Medical Association 2004; 292(21): 2585–90.
9. Omar MA, Wilson JP. FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis. Ann Pharmacother 2002; 36(2): 288–95.
10. Pasternak RC, Smith SC, Jr., Bairey-Merz CN et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol 2002; 40(3): 567–72.
11. Sirvent P, Mercier J, Lacampagne A. New insights into mechanisms of statin-associated myotoxicity. Curr Opin Pharmacol 2008; 8(3): 333–8.
12. McKelvie PA, Dennett X. Myopathy Associated With HMG-CoA Reductase Inhibitors (Statins): A Series of 10 Patients and Review of the Literature. J Clin Neuromuscul Dis 2002; 3(4): 143–8.
13. Kearney AS, Crawford LF, Mehta SC et al. The interconversion kinetics, equilibrium, and solubilities of the lactone and hydroxyacid forms of the HMG-CoA reductase inhibitor, CI-981. Pharmaceutical Research 1993; 10(10):1461–5.
14. Skottheim IB, Gedde-Dahl A, Hejazifar S et al. Statin induced myotoxicity: the lactone forms are more potent than the acid forms in human skeletal muscle cells in vitro. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008; 33(4–5): 317–25.
15. Backman JT, Kyrklund C, Kivistö KT et al. Plasma concentrations of active simvastatin acid are increased by gemfibrozil. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2000; 68(2): 122–9.
16. Backman JT, Luurila H, Neuvonen M et al. Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2005; 78(2): 154–67.
17. Lilja JJ, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice increases serum concentrations of atorvastatin and has no effect on pravastatin. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1999; 66(2): 118–27.
18. Dain JG, Fu E, Gorski J et al. Biotransformation of fluvastatin sodium in humans. Drug Metab Dispos 1993; 21(4): 567–72.
19. Prueksaritanont T, Subramanian R, Fang X et al. Glucuronidation of statins in animals and humans: a novel mechanism of statin lactonization. Drug Metab Dispos 2002; 30(5): 505–12.
20. Prueksaritanont T, Ma B, Fang X et al. beta-oxidation of simvastatin in mouse liver preparations. Drug Metab Dispos 2001; 29(10): 1251–5.
21. Riedmaier S, Klein K, Hofmann U et al. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) polymorphisms affect atorvastatin lactonization in vitro and in vivo. Clin Pharmacol Ther 2009; 87(1): 65–73.
22. Billecke S, Draganov D, Counsell R et al. Human serum paraoxonase (pon1) isozymes Q and R hydrolyze lactones and cyclic carbonate esters. Drug Metab Dispos 2000; 28(11): 1335–42.
23. Jacobsen W, Kuhn B, Soldner A et al. Lactonization is the critical first step in the disposition of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitor atorvastatin. Drug Metab Dispos 2000; 28(11): 1369–78.
24. Fujino H, Saito Y, Tsunenari Y et al. Metabolic properties of the acid and lactone forms of HMG-CoA reductase inhibitors. Xenobiotica 2004; 34(11–12): 961–71.
25. Vickers S, Duncan CA, Vyas KP et al. In vitro and in vivo biotransformation of simvastatin, an inhibitor of HMG CoA reductase. Drug Metab Dispos 1990; 18(4): 476–83.
26. Quion JAV, Jones PH. Clinical pharmacokinetics of pravastatin. Clinical Pharmacokinetics 1994; 27(2): 94–103.
27. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: Mechanisms and clinical relevance. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2006; 80(6): 565–81.
28. Jacobson TA. Comparative pharmacokinetic interaction profiles of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin when coadministered with cytochrome P450 inhibitors. Am J Cardiol 2004; 94(9): 1140–6.
29. Kantola T, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacol Ther 1998; 64(1): 58–65.
30. Kantola T, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Erythromycin and verapamil considerably increase serum simvastatin and simvastatin acid concentrations. Clin Pharmacol Ther 1998; 64(2): 177–82.
31. Lennernäs H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet 2003; 42(13): 1141–60.
32. Neuvonen PJ, Kantola T, Kivistö KT. Simvastatin but not pravastatin is very susceptible to interaction with the CYP3A4 inhibitor itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1998; 63(3): 332–41.
33. Siedlik PH, Olson SC, Yang BB et al. Erythromycin coadministration increases plasma atorvastatin concentrations. J Clin Pharmacol 1999; 39(5): 501–4.
34. Kameyama Y, Yamashita K, Kobayashi K et al. Functional characterization of SLCO1B1 (OATP-C) variants, SLCO1B1*5, SLCO1B1*15 and SLCO1B1*15+C1007G, by using transient expression systems of HeLa and HEK293 cells.Pharmacogenet Genomics 2005; 15(7): 513–22.
35. Åsberg A. Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs: implications for organ transplant recipients. Drugs 2003; 63(4): 367–78.
36. Kajosaari LI, Niemi M, Neuvonen M et al. Cyclosporine markedly raises the plasma concentrations of repaglinide. Clin Pharmacol Ther 2005; 78(4): 388–99.
37. Treiber A, Schneiter R, Hausler S et al. Bosentan is a substrate of human OATP1B1 and OATP1B3: inhibition of hepatic uptake as the common mechanism of its interactions with cyclosporin A, rifampicin, and sildenafil. Drug Metab Dispos 2007; 35(8): 1400–7.
38. Link E, Parish S, Armitage J et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genomewide study. New England Journal of Medicine 2008; 359(8): 789–99.
39. Voora D, Shah SH, Spasojevic I et al. The SLCO1B1*5 genetic variant is associated with statin-induced side effects. J Am Coll Cardiol 2009; 54(17): 1609–16.
40. Hermann M, Bogsrud MP, Molden E et al. Exposure of atorvastatin is unchanged but lactone and acid metabolites are increased several-fold in patients with atorvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2006; 79(6): 532–9.0
41. Laaksonen R, Janis MT, Oresic M. Lipidomics-based safety biomarkers for lipid-lowering treatments. Angiology 2008; 59(2 Suppl): 65S–8S.
42. Sewright KA, Clarkson PM, Thompson PD. Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. Curr Atheroscler Rep 2007; 9(5): 389–96.
43. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA et al. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. The American Journal of Cardiology 2006; 97(8A): 89C–94C.
44. Pasternak RC, Smith SC, Jr., Bairey-Merz CN et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Stroke 2002; 33(9): 2337–41.
45. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002; 137(7): 581–5.
46. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA 2003; 289(13): 1681–90.
47. Mohaupt MG, Karas RH, Babiychuk EB et al. Association between statin-associated myopathy and skeletal muscle damage. CMAJ 2009; 181(1–2): E11-8.
48. Bennett WE, Drake AJ, Shakir KM. Reversible Myopathy after Statin Therapy in Patients with Normal Creatine Kinase Levels. Annals of internal medicine 2003; 138(5): 436–7.
49. Gambelli S, Dotti MT, Malandrini A et al. Mitochondrial alterations in muscle biopsies of patients on statin therapy. Journal of Submicroscopic Cytology & Pathology 2004; 36(1): 85–9.
50. Phillips PS, Haas RH, Barshop B et al. Utility of abnormal 3-methylglutaconic aciduria (3MGA) in diagnosing statin associated myopathy. Atheroscler Thromb Vasc Biol Online Journal 2002; 22: 878.
51. Laaksonen R, Katajamaa M, Paiva H et al. A systems biology strategy reveals biological pathways and plasma biomarker candidates for potentially toxic statin-induced changes in muscle. PLoS ONE 2006; 1: e97.

Manuskriptet ble mottatt 2. mars 2010 og godkjent 16. april 2010.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2010; 7-8: 22–5.