Målrettet aktivering av ulike cellulære mekanismer fra samme reseptor

Farmasøyt og forsker Kjetil Wessel Andressen har i avhandlingen «The 5-HT7 serotonin receptor: G protein preas­sociation and functional selectivity» studert serotoninreseptorer og har vist både ­hvordan ulike legemidler kan aktivere ulike cellulære ­mekanismer gjennom samme serotonin­reseptor og hvordan disse reseptorene ­interagerer med andre proteiner i cellen.

Mange hormoner og andre signal­substanser utøver sine effekter i kroppen ved å binde seg til mottakerproteiner på ­overflaten av celler, såkalte reseptorer. Disse reseptorene overfører deretter dette ­«signalet» ved å aktivere forskjellige andre proteiner på innsiden av cellen. Det finnes nesten 1000 forskjellige reseptorer, og 30 prosent av alle legemidler binder seg til ulike reseptorer på celleoverflaten ved enten å aktivere eller inhibere en eller flere ­reseptorer. Én reseptor kan regulere flere ulike proteiner og dermed prosesser i cellen. Nylige funn tyder på at visse ­legemidler ­spesifikt kan aktivere et utvalg av disse ­prosessene, som igjen kan gi opphav til ­forskjell i effekt/bivirkning mellom forkjellige legemidler.

I et cellulært modellsystem har Kjetil Wessel Andressen forsket på en gruppe reseptorer som aktiveres av serotonin. Serotonin har effekter i bl.a. hjernen, ­tarmen, blodplatene, blodårene og hjertet.

Avhandlingen viser at forskjellige lege­midler kan påvirke serotoninreseptoren ­ 5-HT₇ ulikt. Av spesiell interesse ble det ­funnet at visse antipsykotika ikke bare ­blokkerer 5-HT₇, men fører til at ­reseptoren transporteres inn i cellen hvor den blir ­degradert. En nærmere forståelse av denne mekanismen kan føre til utvikling av mer målrettede legemidler.
Flere forskjellige reseptorer kan aktivere felles signalstoffer, såkalte G proteiner. Avhandlingen viser også at serotonin­reseptoren 5-HT₇ kan danne stabile ­komplekser med G proteiner, hvilket fører til en kraftig svekkelse av andre resept­orers ­signalering og aktivitet. Dette kan kanskje vise seg å være en ny metode for å blokkere reseptorsignaler.

(Publisert i NFT nr. 11/2008, s. 37)