Rimonabants effekter på farmakokinetikken til ­ciklosporin A og takrolimus i nyretransplanterte pasienter

Bakgrunn og hensikt

De siste årene har overvekt blitt et økende problem hos nyretransplanterte pasienter og bidrar til en økt risiko for kardio­vaskulær sykdom. Kardiovaskulær sykdom er allerede den vanligste dødsårsaken hos nyretransplanterte, og det er derfor et stort behov for å minimere risikofaktorer for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet (1). Nyretransplanterte blir behandlet med en livslang immunsuppresjonsterapi, der kalsineurinhemmerene, ciklosporin A (CsA) og takrolimus (Tac), utgjør grunnsteinene. Kalsineurinhemmerene har et smalt terapeutisk vindu og alle nye legemidler må derfor vurderes som å ha et potensial til å påvirke CsA- eller Tac-­konsentrasjoner inntil data/erfaring tilsier det motsatte. Rimonabant har i tillegg til sine vektreduserende egenskaper også vist gunstige effekter på andre risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom av interesse for nyretransplanterte pasienter (2).

Det primære målet med oppgaven var å undersøke rimonabants effekter på farmakokinetikken til CsA/Tac i nyretransplanterte pasienter.

Materiale og metoder

Effekten av rimonabant på farmakok­in­­e­tikken til CsA/Tac ble undersøkt i 18 nyretransplanterte pasienter med stabil nyrefunksjon. Pasientene ble enten be­handlet med CsA (n = 10) eller Tac (n = 8), i tillegg til steroider og mykofenolat. En 12-timers farmakokinetisk profil ble utført før og etter en to måneders lang behandlingsperiode med 20 mg rimonabant daglig. Det ble også observert om pasientenes insulinsensitivitet ble forbedret og om kroppsvekten deres ble redusert etter behandling med rimonabant.

Resultater

En to måneders lang behandlingsperiode med rimonabant induserte en moderat 23 ± 56 %, men signifikant økning i CsA AUC_0-12t (p = 0,043) etter at seks av pasientene var analysert. CsA C_max og C₂ ­verdiene tenderte også å øke. Farma­kokinetikken til Tac endret seg ikke i noen relevant grad. Nyrefunksjonen til pasi­entene holdt seg stabil under rimonabantbehandlingen, men 11 av de 18 pasi­entene opplevde bivirkninger. Alle bivirkninger ble reversert ved seponering av rimonabant. Kroppsvekt/BMI ble redusert med 2,0 ± 1,9 % (p = 0,001) og total kolesterol med 6,1 ± 12,3 % (p = 0,049) etter behandling med rimonabant.

Diskusjon

De foreløpige resultatene fra studien (mangler data fra fire pasienter) viste en signifikant økning i CsA-konsentrasjonen ved samtidig administrering av rimonabant. Årsaken til den økte CsA-konsentrasjonen etter rimonabantbehandlingen kan ikke bestemmes ut fra studiedesignen. Både rimonabant og CsA er substrater for CYP3A4 (3). Det er derfor trolig at ­tendensen til den økte systemiske eksponeringen av CsA delvis kan forklares av en inhibering av dette enzymet. Rimonabant er vist å inhibere CYP3A4 in vitro, men det konkluderes med at dette er av begrenset klinisk relevans (3). Det faktum at Tac også blir metabolisert av CYP3A4 åpner muligheten for andre interaksjonsmekanismer, siden den systemiske eksponeringen av Tac ikke ble signifikant endret etter ­rimonabantbehandlingen. Foreløpig er for få pasienter inkludert i studien over en for kort periode til å kunne se noen betydelig endringer i insulinsensitiviteten og kroppsvekt.

Konklusjon

En to måneders lang rimonabantbehandling i stabile nyretransplanterte pasienter viste en moderat, men signifikant økning i den systemiske eksponeringen av CsA etter at seks av CsA-pasientene var analysert. Farmakokinetikken til Tac endret seg ikke i noen relevant grad. Skulle det vise seg at forskjellene i den systemiske eksponeringen av CsA er signifikante selv etter at de tre siste pasientene har blitt analysert, er dette av et omfang som det må tas hensyn til i klinikken.

Referanser
1. Ojo A.O et al. Long-term survival in renal transplant recipients with graft function. Kidney International, 2000. 57: p.307-313.
2. Curioni C and Andre C Rimonabant for overweight or obesity. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006 (4).
3. Colleran K, Pai H. Rimonabant: A novel approach for the treatment of obesity and ­cardiometabolic risk by blockade of the ­endocannabinoid system. Future Cardiology 2007. 3: 497-505.



(Publisert i NFT nr. 3/2009 s. 17)