Reagerer på myndighetenes hastverk og begrepsbruk

Legemiddelmyndighetenes hastverk med å få på plass en bytteordning, og deres begrepsbruk og ensidige økonomiske behandling av temaet, stiller man seg imidlertid svært undrende til.

— Dette er en bransjesak, ikke en firmasak, selv om vi står midt i det med vårt legemiddel, Remicade, understreker Elen Høeg, farma­søyt og Senior Specialist Regulatory Affairs i MSD Norge.
At Legemiddelverkets medisinske overhode, Steinar Madsen, i desember gikk ut i VG og lovet en medisinsk revolusjon basert på biotilsvarende legemidler, reageres det kraftig på i MSDs norske hovedkvarter i Drammen.
— Madsens begrepsbruk er direkte misvisende. Han fremstiller biotilsvarende legemidler som identiske, noe de på ingen måte er, slår Høeg fast.

Kunnskapsmangel
Av sine kolleger omtales Høeg som en ­ressurs når det gjelder biotilsvarende legemidler. Hun sprer villig budskapet, og er glad for å registrere at kunnskapen nå er økende.
— Vi har jobbet mye med å få opp kompe­tansenivået rundt biologiske legemidler, ­særlig i etterkant av Amgen-saken (se  fakta­ramme). Biologiske legemidler krever god kunnskap hos de som skal forskrive og benytte dem. Når det da i tillegg kommer biotilsvarende legemidler er det helt avgjørende å heve kunnskapsnivået, fremholder Høeg.
Selv var hun aktiv budbringer under Farmasidagene i 2012, og Høeg mener alle som er involvert i distribusjonskjeden bør og skal ha et minimum av kunnskap om biologiske og biotilsvarende legemidler.
— Biologiske legemidler har en helt annen oppbygging og struktur enn kjemiske, de er laget ved hjelp av levende organismer og er ofte store, proteinbaserte legemidler. Av de biologiske legemidlene er bioteknologiske legemidler den største gruppen. Det er disse som er legemiddelrevolusjonen, ikke at det kommer biotilsvarende av originalene. Originalene har hatt mye å si for pasientgrupper med store og alvorlige sykdommer, og det er disse som nå er i ferd med å gå av patent, forklarer Høeg.
At legemidlene baseres på proteiner, gjør at selv originalproduktene vil kunne variere fra produksjon til produksjon.
— Store proteiner er svært komplekse, og vi sier at de har primærstruktur, sekundærstruktur, tertiærstruktur og kvarternær struktur. Dette beskriver molekylenes aminosyresekvens og modifisering (for eksempel glykosylering), samt hvordan de folder seg og interagerer med andre proteiner. Alt dette vil påvirke hvordan molekylet oppfører seg. Å fullkarakterisere et biologisk legemiddel er svært vanskelig. Vi sier derfor at disse legemidlene er liknende, men ikke like.
Ifølge Høeg har hvert firma sine cellelinjer som legemidlene baseres på.
— Dette er firmaets gull, ingen får kopier av disse.
Stort er som kjent ikke alltid bedre, en påstand biologiske legemidler også i enkelte tilfeller kan være en eksponent for.
— På grunn av størrelsen har de et immunogent potensial. Dette kan utløse en antistoffreaksjon i immunforsvaret, noe som gjelder både originaler og biotilsvarende.
Hva med at legemidlene er liknende og ikke like – hvilke konsekvenser har det?
— For nye pasienter vil dette bety lite. Men når det gjelder hvilke konsekvenser dette vil ha ved eventuelt bytte av legemiddel for pasienter som allerede får behandling, vet vi for lite i dag. Slik vi ser det mener de fleste legemiddelmyndigheter innen EU det samme. Kopiering er altså ikke mulig slik vi kjenner det fra generika.
Så tilbake til de økende forskjellene. Farmasøyten forklarer videre at biologiske legemidler har en livssyklusutvikling som er sentral i spørsmålet om bytteordning.
— Alle biologiske legemidler kan variere fra batch tilbatch, men innenfor et produkt er man forpliktet til å føre kontroll og varsle om endringer. Biotilsvarende legemidler blir sammenliknet med originalen på godkjenningstidspunktet uten at man følger opp den videre utviklingen. Dermed er legemidlene ikke nødvendigvis biotilsvarende etter noen år – originalen og det biotilsvarende legemiddelet kan teoretisk ha en sprikende utvikling som vil øke risikoen dersom man innfører bytteordning.

Ny tid, nye regler
Med fremveksten av denne relativt nye typen legemidler, og ikke minst at originalproduktene er i ferd med å gå av patent, utviklet EU i 2005 et nytt regelverk for å stimulere til konkurranse på dette området.
— Her har vi altså nye legemidler som lener seg på dokumentasjonen til originalen. Når det gjelder biologiske legemidler vil en bioekvivalensstudie, slik man benytter på generika, ikke være tilstrekkelig. Kliniske studier må til, noe som gjør utviklingen av biotilsvarende legemidler mer kostbart. Dette vil igjen gjenspeiles i prisen på disse, sier Høeg.
Hun forklarer videre at det er EU, via European Medicines Agency (EMA), som godkjenner alle biologiske legemidler, og det er også EMA som bestemmer hva dokumentasjonen knyttet til disse skal inneholde.
— I godkjenningsprosessen for biotilsvarende legemidler åpnes det for ekstrapolering. Det vil si at produsenten sender inn dokumentasjon på én indikasjon for så å søke godkjenning for flere, uten dokumentasjon. Man kan dermed få en situasjon hvor originalpreparatet og det biotilsvarende legemiddelet har ulike bruksområder. Norske legemiddelmyndigheter har andre ansvarsområder enn EMA, og under disse faller altså byttbarhet.
— Substitusjon er det opp til nasjonale myndigheter å vurdere, sammen med blant annet retningslinjer og kriterier for bruk, forskrivnings- og prismodeller samt oppfølging av EMAs krav til legemiddelovervåking, påpeker Høeg.
Spesielt overvåking og manglende sporbarhet trekkes frem som problematisk, slik MSD vurderer det norske markedet i dag.
— Vi får tilbakemeldinger på at sporbarheten er dårlig, noe som gjør det vanskelig for industrien å drive med blant annet bivirkningsovervåking. Denne problematikken gjelder nok først og fremst sykehusadministrerte legemidler. Myndighetene må ta ansvar for å kommunisere viktigheten av fullstendig sporbarhet for biologiske legemidler – både virkestoffnavn og handelsnavn og helst batch­-nummer av legemidlet som gis pasienten må føres i pasientjournalen. Dette er i tråd med gjeldende regelverk i EU, sier Høeg.

Bytte eller skifte
Begrepsbruk er som nevnt sentralt på dette feltet, og Høeg forklarer:
— Når leger bytter legemiddel kalles det skifte, noe som er legens rett og sett fra vårt ståsted slik det skal være. Bytte blir dermed benyttet om substitusjon i apotek.
Farmasøyten reagerer spesielt på Steinar Madsens begrepsbruk i VG.
— Det som gjorde oss mest bekymret i den saken var hvordan Legemiddelverket ikke skiller mellom kopi og biotilsvarende. Det er viktig å være tydelig på at disse legemidlene ikke er identiske og ikke kan behandles som generiske kopier.
Legemiddelverkets rapport fra november 2012 om bytte av biologiske legemidler i apotek gir grobunn for en rekke bekymringer hos MSD.
— Hva skal ligge til grunn for systematisk bytte, eller skifte hos lege for den saks skyld? Dersom myndigheter, sykehusledelse eller kjedeledelse legger føringer for hvilkebiologiske legemidler som skal benyttes, og vi får økonomisk motivert bytte eller skifte på bakgrunn av dette uten tilstrekkelig dokumentasjon i bunn, settes pasientsikkerheten til side, mener Høeg.
Dette er problematikk MSD føler på kroppen via Remicade.
— Remicade går via Legemiddelinnkjøps­samarbeidet (LIS), og vår bekymring er ikke at det kommer biotilsvarende legemidler på markedet, men at pasienter som står på for eksempel Remicade i dag skal skiftes over på biotilsvarende av økonomiske grunner. Skal man ta i bruk biotilsvarende legemidler må dette i utgangspunktet gjelde kun nye ­pasienter. Skifte kan selvsagt være nødvendig, men det må da være ut fra en medisinsk vurdering i hver enkelt pasients tilfelle.
— På sikt kan kanskje en lovendring være fornuftig. At myndighetene sak for sak via grundig dokumentasjon kan vurdere substitusjon er bra, men vi mener imidlertid det i så fall er nødvendig med en type begrenset bytte, det vil si kun for nye pasienter, hvor man i tillegg sikrer at legen er involvert i beslutningsprosessen, understreker Høeg.

Feil tilnærming
Legemiddelverket fikk i oppdrag av Helse- og omsorgsdepartementet (HOD) å vurdere kunnskapsnivået om substitusjon av biologiske legemidler. Dette skulle legges til grunn for en eventuell lovendring for å få ­biologiske legemidler på byttelisten.
— Rapporten fra Legemiddelverket konklu­derer med at kunnskapen er mangelfull, og foreslår dermed å endre loven for så å skaffe den nødvendige viten. Dette er ikke i tråd med føre var-prinsippet som normalt råder når det gjelder dokumentasjon av nytte og risiko av legemidler, sier Høeg.
— Med dagens manglende sporbarhet, hvordan skal man da kunne samle inn de nødvendige opplysningene? spør hun.
Normalt er det, ifølge Høeg, små forskjeller mellom biologiske legemidler, og immun­ogene reaksjoner er sjeldne.
— Men de kan være alvorlige, og det ­kreves derfor omfattende studier for å kunne vurdere muligheten for reaksjoner og ­konsekvensene av dem. Uten denne kunnskapen og system for sporbarhet på plass er lovforslaget prematurt.
Farmasøyten mener videre det er et tankekors om det er målet om lavest mulig pris som fører til at Legemiddelverket ønsker å være først ute i Europa på et så kontroversielt område som dette er.
— Legemiddelverket hevder å ikke ha sett uheldige hendelser. Men på dette området er det farlig å generalisere data; risiko for immunogenisitet er avhengig av svært mange faktorer og man må i tillegg til å ­vurdere hvert produkt, se på hver pasientgruppe, indikasjon, annen behandling etc.  
Hun forteller at flere produsenter av bio­tilsvarende legemidler har signalisert at de ikke ønsker substitusjon, nettopp fordi de er bekymret for legemiddelovervåkingen.
— Å dokumentere sikkerhet og effekt er hele grunnlaget for sikker legemiddelbruk. Samtidig er man hos MSD innforstått med at Legemiddelverket her jobber ut fra en politisk målsetting om lavest mulig pris. Det er grunn til å stille spørsmål ved om det politiske målet om lavest mulig pris skal gå ut over kravene til dokumentasjon. At økonomi noen ganger overskygger medisinske hensyn i byttevurderingen, er oppføringen og fjerningen av takrolimus på byttelisten et eksempel på. Muligens er det på tide at politiske myndigheter revurderer denne målsettingenfor å sikre riktig legemiddelbruk.
Hos MSD ser man helst at resten av EU beveger seg et godt stykke videre i saken før man får på plass en bytteordning i Norge, selv om sporbarheten skulle være på plass.
— For å illustrere hvor vanskelig dette er klarer ikke FDA i USA (Food and Drug Administration, red. anm.) å lande kriteriene for dokumentasjon av byttbarhet. Hvordan skal vi da gjøre det i Norge?

Demper forventningene
Som det fremgår av oppdraget fra HOD til Legemiddelverket, og av Legemiddel­verkets rapport, er målsettingen med lovendringen å få en prisreduksjon på biologiske legemidler.
— Myndighetene har skyhøye forventninger til prisreduksjon, men dette er et helt åpent spørsmål så langt. Reduksjonen vil avhenge av legemiddelets egenskaper. Vi anerkjenner behovet for kostnadsbesparelse, og understreker at vi ikke er imot biotilsvarende legemidler. Disse vil representere god behandling for nye pasienter, men per i dag har vi verken kunnskap eller systemer som er gode nok til å sette i system bytte eller skifte av pasienter som allerede får en behandling som fungerer, avslutter Elen Høeg.

(Publisert i NFT nr. 1/2013, side 16–17.)