Falske legemidler i utviklingsland – bruk av GPHF-minilab

Tekst: Ken Tesaker, Mathias Rasch-Halvorsen, Bente Bjordal Tesaker og Kjersti Aarskog, Vitusapotek AS

Bakgrunn
Forfatterne har i 2006 deltatt på bistandsprosjekter i Kolkata, India¹ og Cagayan de Oro, Filippinene, i regi av Vitusapotek AS. Som en del av oppdraget har vi gjennomgått kurs i bruk av GPHF-minilab og har også brukt minilaboratoriet i felten.

Om falske medisiner
Falske medisiner er en del av et større fenomen som på engelsk kalles «substandard pharmaceuticals».² Dette er legemidler som ikke holder etablerte standarder for sikkerhet, kvalitet og effekt.

Falske medisiner er bevisst feilmerket i forhold til identitet og produsent. Forfalskning skjer både i forhold til originalpakninger og generiske produkter. WHO anslår at 10% av alle legemidler som omsettes i verden er forfalsket.³ Det anslås videre at ca. 25% av all medisin som brukes i utviklingsland er forfalskninger. I enkelte land kan hele 50% av all medisin som brukes være forfalskninger.

Variasjonene er mange og inkluderer tilfeller der produktet har riktige virkestoff men falsk pakning, feil virkestoff, uten aktivt virkestoff eller med for lav mengde aktivt virkestoff (se figur 1).

Figur 1. Global Trade in Counterfeit Drugs – Fake and Substandard drugs treatment failure and waste money. Kilde: www.gphf.org

Årsaker
Det er store penger å tjene på å omgå reglene for Good Manufacturing Practice⁴ og å neglisjere patentrettigheter. Useriøse produsenten kutter utgifter ved å droppe virkestoff, kopiere patenterte virkestoff og ta snarveier i produksjonsprosessen.

«Centre for Medicines in the Public Interest» i USA anslår at det i 2005 ble omsatt falske legemidler for 39 milliarder dollar og at det vil øke til 75 milliarder dollar i 2010.⁵

Handel med falske legemidler skjer i dag i hovedsak i markeder der det er svak regulatorisk kontroll med legemiddelomsetningen, dårlig tilgang på essensielle legemidler og høye priser. Mens forfalskninger historisk i hovedsak har vært produsert av småskalaprodusenter, har man de senere år sett et skifte til at produsentene blir større og at forfalskningene blir mer og mer avanserte.⁶

Som for andre varer er også omsetningen av legemidler blitt sterkt påvirket av globaliseringen. Økt verdenshandel og lave fraktkostnader gjør at et legemiddel kan importeres og eksporteres gjennom mange land før det ender opp hos en pasient. Underveis kan legemiddelet ha fått ny etikett eller ny pakning. Dette gjør det stadig vanskeligere for de enkelte lands helsemyndigheter å kontrollere kvaliteten på det som omsettes.

I Europa og USA har forfalskinger vært vanligst ved nettsalg, og da spesielt for «livsstilslegemidler» som slankemidler, røykeavvenningsmidler og midler mot ereksjonssvikt. Legemidler omsatt gjennom apotek har i all hovedsak vært trygge. Det er imidlertid all grunn til å frykte at også seriøse europeiske og nordamerikanske aktører vil kunne bli tilbudt forfalskede legemidler i fremtiden. Stadig bedre forfalskninger og økt parallellimport vil i årene fremover sette kontrollsystemene til myndigheter og grossister på tøffe prøver.

ID-merking
I land med godt utbygd helsevesen og administrasjon har både myndigheter og grossister gode analyselaboratorier der legemidler kontrolleres.

I USA jobbes det også medå innføre elektronisk identitetsmerking av legemidler som skal gjøre forfalskning vanskeligere. Et av forslagene er å utstyre pakningene med «Radiofrequency identification technology», RFID-brikke (tilsvarende slik man bruker ved identitetsmerking av kjæledyr). FDA jobber med å utvikle en standard for dette6. Hver pakning vil da kunne få sin unike identitet som lett kan avleses elektronisk gjennom hele logistikkjeden. Løsningen er interessant og vil sannsynligvis kunne bedre kvalitet og sporbarhet i den industrialiserte del av verden. Originalprodukter med høye priser vil sannsynligvis kunne bli utstyrt med slik ID-merking i løpet av få år. Det er imidlertid svært usikkert hvor lang tid det vil gå før slik merking også blir benyttet på generiske legemidler der lav pris er hovedsalgsargumentet.

For mange utviklingsland er imidlertid slik teknologi helt uinteressant, fordi infrastrukturen for å kunne nyttegjøre seg slik merking er totalt fraværende.

Falske legemidler dreper
For det er innbyggerne i utviklingsland som er mest utsatt for å få falske legemidler. Enkelte utviklingsland mangler fullstendig lover og regler som regulerer kvaliteten på legemidler som produseres og omsettes. Mer vanlig er det nok at regelverket er i orden, men at myndighetene ikke makter å håndheve regelverket på en effektiv måte. I mange land er også korrupsjon utbredt, og det er all grunn til å tro at flere produsenter har kjøpt seg fri fra et brysomt regelverk.

Resultatet er at mange mennesker, og da spesielt fattige, får legemidler uten ønsket effekt. Den fattige delen av befolkningen i utviklingsland har dårlig tilgang på legemidler og når de bruker noe, er det i all hovedsak det WHO kaller essensielle legemidler. Midler mot infeksjonssykdommer er mest brukt og det er da opplagt at falske legemidler dreper, hver dag!

Mange hjelpeorganisasjoner ønsker nok helst å importere legemidler fra kjente grossister i Europa eller USA, fordi de da føler seg tryggere på at legemidlene man bruker holder mål. Mange utviklingsland har imidlertid lover som hindrer dette. Man ønsker å støtte egen industri ved å nekte import av varer som landet produserer selv. Hjelpeorganisasjoner må derfor ofte i likhet med lokalbefolkningen kjøpe legemidler gjennom lokale apotek og distributører.

Manglende analysekapasitet
I tillegg til korrupsjon, er manglende analysekapasitet et av hovedproblemene i mange utviklingsland. Analysemetodene som brukes i den industrialiserte verden er ofte meget sofistikerte. Mange analysemetoder gjør bruk av avansert apparatur som er dyrt i anskaffelse og drift og i tillegg krever spesialutdannet personale. Dette gjør dem vanskelig tilgjengelig for mange utviklingsland og helt utilgjengelig for hjelpeorganisasjoner som ønsker å kvalitetssikre legemidlene de kjøper inn og distribuerer.

Vitusapotek har sammen med sitt moderfirma Celesio AG drevet kvalitetssikring av legemidler i slummen i Kolkata, India og Cagayan de Oro, Filippinene. (Celesio AG utvider i disse dager prosjektet til også å gjelde prosjekter i Afrika og Mellom-Amerika.)

Til denne kvalitetssikringen benytter Vitusapotek et minilaboratorium som er utviklet av German Pharma Health Fund (GPHF). Dette minilaboratoriet blir av WHO beskrevet som en relativt enkel og rimelig måte å sjekke legemidlers kvalitet på.⁷

Beskrivelse av GPHF-minilab
GPHF er en stiftelse som er støttet av den tyske innovativelegemiddelindustrien.

GPHF-minilab består av to kofferter som inneholder laboratorieutstyr, monografier og legemiddelstandarder. Koffertene er vanntette og støtsikre. Minilaboratoriet må suppleres med kjemikalier som anskaffes lokalt eller bringes med.

Opplæring
Forfatterne har alle vært på kurs i Tyskland for å lære å bruke utstyret og monografiene. Vi er således sertifisert av GPHF for å kunne undervise lokalt ansatte i bruk av laboratoriet.

Monografiene
Det er utviklet svært detaljerte monografier eller bruksanvisninger for hvordan testene skal utføres. Disse er supplert sammen med laboratorieutstyret. Monografiene har ett kapittel for hver substans. Det gis her en detaljert trinn for trinn beskrivelse av hva man skal gjøre fra hvordan selve analysene utføres til hvordan resultatene tolkes.

I tillegg finnes innledende kapitler som beskriver prosedyrer for uttak av prøver, visuell kontroll og oppløsningshastighet.

Det er lagt vekt på at man skal gjøre grundige innledende undersøkelser før man går i gang med analyser som er tidkrevende og som krever bruk av kostbare kjemikalier.

Visuell kontroll
Legemiddelet undersøkes visuelt. Man sjekker at emballasjen er hel og av god kvalitet. Skrivefeil eller litt underlige måter å skrive for eksempel produksjonsdato eller holdbarhetsdato på, kan ofte være en indikasjon på en forfalskning av lav kvalitet. Man studerer videre tablettene eller kapslene og sjekker at disse er hele og har jevn størrelse, form, overflate og farge.

Oppløsningshastighet
1 tablett eller kapsel legges i et glass med 100 ml lunket vann. Dette ristes noen ganger og etter 30 minutter skal alt være oppløst.

Fargereaksjoner
For å identifisere at påstått virkestoff er til stede i legemiddelet som skal testes, brukes det fargereaksjoner. Disse går ut på at man løser legemiddelet i en væske og tilsetter ett eller flere kjemikalier, spesifisert for hvert virkestoff. Kjemikaliene vil reagere med virkestoffet og gir en farge som er karakteristisk og enkel å identifisere.

Fargereaksjoner har den fordelen at de er raske å utføre og krever lite kjemikalier. Prosedyren brukes derfor for å sortere ut legemidler som ikke inneholder virkestoff, slik at man ikke bruker unødvendig tid og kjemikalier på å gjøre videre undersøkelser på disse.

Tynnsjiktskromatografi
Tynnsjiktskromatografi brukes for å bestemme virkestoffets identitet og mengde.

Det brukes tynnsjiktsplater med silicabelegg på en metalloverflate. Disse har størrelse 5 cm x 10 cm.

Tabletten eller kapselen knuses eller åpnes. Virkestoff ekstraheres etter en prosedyre som er tilpasset det enkelte virkestoff.

Man tar en standardtablett (med kjent mengde virkestoff, følger med minilaboratoriet) og ekstraherer på samme måte. Standarden eller prøven fortynnes slik at disse teoretisk har samme konsentrasjon. En del av standarden fortynnes så ytterligere slik at man også får en standardløsning som innholder 80% av virkestoffet.

Ved hjelp av hårnålsrør på 2 mikroliter tas det ut prøvevolum som settes på tynnsjiktsplaten. Standardene på 100% og 80% avsettes nær ytterkantene og prøvene som skal analyseres avsettes mellom disse. Det kan enkelt settes opp til tre prøver på sammetynnsjiktsplate.

Det lages en «mobilfase», og platen settes i et glass med lokk til mobilfasen nærmer seg toppen av tynnsjiktsplaten. Da tas platen ut, man merker av distansen mobilfasen har vandret og platen tørkes.

Deteksjon kan av og til gjøres direkte visuelt. I enkelte tilfeller må man belyse platen med UV- eller IR-lys for å se stoffene. I andre tilfeller bedres synligheten om man setter den i et jodkammer (igjen i felten betyr «kammer» et «syltetøyglass med lokk»).

Man sammenlikner vandringsveien til prøven med vandringsveien til standardene. Denne skal være lik. I tillegg ser man på intensiteten til stoffene. Prøven skal ha en intensitet som er maksimal like sterk som 100% standard og sterkere enn 80% standard for å passere testen.

En liste over legemidler som kan analyseres med minilaboratoriet er vist i tabell 1.

Hva gir laben svar på
Laboratoriet gir svar på om et legemiddel innholder riktig virkestoff og om dette foreligger i en konsentrasjon som er 80-100% av det som er deklarert på pakningen. I tillegg sjekkes det om oppløsningshastigheten er i orden.

Utvelgelse av prøver
Manualene som følger med minilaboratoriet angir også hvordan man skal velge ut prøver fra innkjøpte legemiddelpartier for at prøvene best mulig skal kunne si noe om kvaliteten i leveransen.

Manualer for fargereaksjoner og tynnsjiktskromatografi.

Falsk og hva så?
Falske legemidler er et minefelt juridisk. I mange utviklingsland er det straffbart å selge falske legemidler, men som hjelpeorganisasjon kan man sjelden forfølge slike saker juridisk. Hjelpearbeidere er gjester i landene de opererer og de kan lett sette hele hjelpeprosjekt i fare dersom de forsøker å rettsforfølge de som står bak. I tillegg blir det fort et spørsmål om hva man skal bruke tid og penger på. Hjelpe de trengende eller rettsforfølge en person eller firma som gjerne har mye goodwill i lokalsamfunnet fordi de ansetter mange personer. De fleste hjelpeorganisasjoner vil derfor nøye seg med å sikre at legemidlene de selv bruker er av god kvalitet. Oppdager de leverandører av falske medisiner vil de oftest droppe disse som leverandører og i stedet velge andre.

Konklusjon
Forfatterne har selv brukt minilaboratoriet i praksis i Kolkata, India og Cagayan de Oro, Filippinene, og har sett hvordan analyse av legemidler i felt sikrer lokalbefolkningen trygge og gode legemidler.

Vår erfaring er at farmasøyter har en meget viktig rolle i kvalitetssikring av legemidler som brukes i bistandsprosjekt. Leger som deltar i slike prosjekt er ofte uvitende om at legemidlene de bruker kan være av dårlig kvalitet. De har ofte erfaring med legemidler fra velregulerte markeder i Europa og USA, og er derfor ofte dårlig forberedt på møtet med forfalskninger. Legene gjør en stor innsats når det gjelder diagnostisering og behandlingsvalg. Kvalitetssikring av legemiddelforsyningen kan de imidlertid lite om og vi har sett at farmasøyter har en viktig rolle å spille i slike bistandsprosjekter.

Referanser

1. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift nr. 5/2006; 114:14-15
2. WHO Factsheet No 275 Revised February 2006 (www.who.int/mediacentre/factsheets/fs275/en/)
3. WHO Factsheet No 275 Revised February 2006 (www.who.int/mediacentre/factsheets/fs275/en/)
4. WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS 37th report 2003 (http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_908.pdf)
5. WHO Factsheet No 275 Revised February 2006 (www.who.int/mediacentre/factsheets/fs275/en/)
6. www.fda.gov/fdac/features/2005/205_rfid.html
7. WHO Factsheet No 275 Revised February 2006 (www.who.int/mediacentre/factsheets/fs275/en/)

(Publisert i NFT nr. 2/2007 side 24–27.)