F

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift

Nyheter - Forskning - Trender

Janus-kinasehemmere – aktuell behandling ved revmatoid artritt?


Budskap

  • En janus-kinase (JAK)-hemmer er et målrettet syntetisk sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (targeted synthetic disease modifying antirheumatic drug = tsDMARD).
  • Kan benyttes ved utilstrekkelig effekt av metotreksat ved revmatoid artritt (RA).
  • Flere studier der JAK-hemmerne sammenliknes med andre aktuelle legemidler er nødvendig.
  • Bedre studier som viser effekt på radiologisk progresjon etterlyses.


Tofacitinib og baricitinib tilhører gruppen JAK-hemmere, og er små molekyler, sammenliknet med biologiske legemidler. I Nasjonal prosedyre for diagnostikk, behandling og oppfølging av revmatoid artritt i Norge er tofacitinib og baricitinib klassifisert som tsDMARDs. For tiden inkluderer termen tsDMARDs bare JAK-hemmere (1).


JAK-hemmere

Baricitinib (Xeljanz) og tofacitinib (Olumiant) er de to JAK-hemmerne som har fått markedsføringstillatelse til behandling av RA frem til nå. Baricitinib har indikasjon RA, mens tofacitinib har indikasjon RA og psoriasisartritt i Norge, samt ulcerøs kolitt i USA. RELIS har nylig utredet forskjeller i sikkerhet og effekt for disse to, men fant ikke studier der tofacitinib og baricitinib ble sammenliknet direkte. Vi kan derfor ikke gjøre noen rangering av de to når det gjelder effekt og bivirkninger. Det er utført flere kliniske studier på tofacitinib enn på baricitinib (2).

Begge legemidlene ble markedsført i Norge første gang i 2017, og begge er merket med svart trekant for særlig overvåkning for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon (2, 3).

Baricitinib og tofacitinib er godkjent i kombinasjon med metotreksat til behandling av moderat til alvorlig RA hos voksne pasienter som har respondert utilstrekkelig på, eller er intolerante overfor ett eller flere DMARDs. Begge kan gis som monoterapi ved intoleranse overfor metotreksat eller når metotreksat er uhensiktsmessig (3, 4).


Peroral administrasjon

JAK-hemmere er de eneste midlene blant de nyere antirevmatiske midlene som gis peroralt (3). Baricitinib og tofacitinib absorberes raskt og omtrent en time etter dosering inntrer konsentrasjonsmaksimum i plasma. Halveringstiden er kort: For tofacitinib om lag tre timer, og 12,5 timer for baricitinib. Biotilgjengeligheten er god (70–80 prosent) ved peroral administrasjon, og den systemiske eksponeringen øker proporsjonalt med dosen. Baricitinib har i hovedsak renal eliminasjon, mens tofacitinib har levermetabolisme som viktigste eliminasjonsvei, hovedsakelig via CYP3A4 og en liten andel via CYP2C19 (4). Baricitinib kan være en klinisk relevant hemmer av leveropptakstransportøren organisk kation transporter 1 (OCT1) (3).


Hvordan virker JAK-hemmere?

Janus-kinaser (JAK) er enzymer som bidrar til at intracellulære signaler går fra reseptorer på celleoverflaten til en rekke cytokiner og vekstfaktorer. Disse  er involvert i hematopoese, inflammasjon og immunfunksjon. JAK fosforylerer og aktiverer signaltransdusere og aktivatorer av transkripsjon (STAT), som igjen aktiverer genekspresjon i cellekjernen. Disse reguleringene er dysfunksjonelle ved RA. Baricitinib hemmer enzymene JAK1 og JAK2, mens tofacitinib i hovedsak hemmer JAK1 og JAK3. Modulering av immunrespons og inflammatorisk respons hindrer økt apoptose i kondrocytter og i det betente synoviale vevet (4, 5).


Hva er behandlingspraksis internasjonalt?

Hvis behandlingsmålet ikke nås ved bruk av første konvensjonelle DMARD og hvis de prognostiske faktorene er dårlige, angir European League Against Rheumatism (EULAR)-anbefalingene at man kan vurdere å legge til biologisk DMARD, som tumornekrosefaktor (TNF)-hemmer, T-celle-kostimulasjonshemmeren abatacept, anti-B-celle-hemmeren rituksimab, IL-6-reseptor-hemmeren tocilizumab eller et tsDMARD. Gjeldende praksis vil ifølge EULAR være å forsøke et biologisk DMARD først. Biologiske DMARDs og tsDMARDs skal primært benyttes i kombinasjon med konvensjonelle DMARDs, som metotreksat eller leflunomid. Monoterapi med noen utvalgte av disse skal kun benyttes ved intoleranse for eller kontraindikasjon for konvensjonelle DMARDs (6).

Hos pasienter som ikke har oppnådd effekt etter tre til seks måneders behandling med to ulike TNF-alfa-hemmere, eller som ikke kan benytte TNF-alfa-hemmere, foreslår UpToDate at man benytter abatacept, tocilizumab eller rituksimab mens de fortsetter med metotreksat (med mindre bruk er kontraindisert). Tofacitinib nevnes også som et alternativ, men det angis at det foreligger mindre dokumentasjon for dette legemidlet (7).


Baricitinib

Effekt og sikkerhet av baricitinib én gang daglig ble undersøkt i fire fase III randomiserte, dobbeltblindede, multisenterstudier hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA med utilstrekkelig respons eller intoleranse overfor andre DMARDs i opptil fire år. To av studiene var kun placebokontrollerte. Tre av studiene inkluderte radiologisk progresjon som utfallsmål. Behandling med baricitinib 4 mg, alene eller i kombinasjon med et konvensjonelt DMARD, viste signifikant effekt sammenliknet med placebo eller metotreksat monoterapi. I én studie førte behandling med baricitinib til signifikant bedring i helhetlig vurdering ved uke 12, 24 og 52, sammenliknet med adalimumab. I alle studiene hadde pasienter som ble behandlet med baricitinib 4 mg én gang daglig statistisk signifikant bedre effekt etter 12 uker, sammenliknet med placebo, metotreksat eller adalimumab. Tid til effektstart på tvers av målene var signifikant kortere, og sett så tidlig som i uke én. Høyere remisjonsrate ble observert i uke fire, og varig responsrate ble observert og opprettholdt i minst to år (3, 9, 10).

En systematisk litteraturgjennomgang og metaanalyse sammenliknet en dosering på 2 mg daglig og 4 mg daglig, og konkluderte med at det etter 12 uker ikke var noen forskjell, mens det etter 24 uker var signifikant høyere risiko for bivirkninger i gruppen som fikk 4 mg (8).


Tofacitinib

Cochrane publiserte i 2017 en gjennomgang der de sammenliknet fordeler og ulemper ved behandling med biologiske medisiner og tofacitinib med metotreksat eller andre konvensjonelle DMARDs ved RA. Pasientene hadde ikke tidligere fått sykdomsmodifiserende behandling. De fant ingen slike studier for tofacitinib. Forfatterne konkluderte blant annet med at mer dokumentasjon trengs for tofacitinib, for radiologisk progresjon og skadelige effekter for fullt ut å kunne sammenlikne effekt og sikkerhet. Det ble anbefalt å benytte et biologisk DMARD sammen metotreksat i metotreksat-naive populasjoner (11).

En annen systematisk oversiktsartikkel fra Cochrane fra 2017 inkluderte totalt 12 randomiserte kontrollerte studier (RCT) med til sammen 3364 deltakere. Det var bare én studie for tofacitinib, med 399 deltakere. Forfatterne konkluderte med at biologiske DMARDs (med eller uten metotreksat) eller tofacitinib (med metotreksat) ble assosiert med klinisk relevant og statistisk signifikant bedre effekt sammenliknet med placebo eller en aktiv komparator (metotreksat / andre konvensjonelle DMARDs) blant pasienter med RA som tidligere var utilstrekkelig behandlet med biologiske midler. Resultatene var ikke klinisk relevante eller statistisk signifikante for seponering som følge av uønskede hendelser og alvorlige bivirkninger, og var ufullstendige for kreft som bivirkning (12).

Effekt og sikkerhet av tofacitinib er studert i sju randomiserte, de fleste placebokontrollerte, dobbeltblindede fase III studier hos pasienter med RA som tidligere var utilstrekkelig behandlet med immunmodulerende midler. Studievarighet var inntil to år. I kun to av studiene ble tofacitinib direkte sammenliknet med adalimumab. Disse studiene viste at den kliniske effekten av tofacitinib var tilsvarende som for adalimumab (3). I én av studiene ble tofacitinib gitt i monoterapi. En dose på 5 mg to ganger daglig og en dose på 10 mg to ganger daglig viste omtrent lik klinisk relevant og statistisk signifikant reduksjon av tegn og symptomer på aktiv RA sammenliknet med placebo etter tre måneders behandling (13). I en annen studie ble effekten av tofacitinib i kombinasjon med metotreksat sammenliknet med adalimumab og placebo, og tofacitinib i kombinasjonsbehandling viste tilsvarende effekt som adalimimab sammenliknet med placebo. Mangelen på resultater på radiologiske endepunkter er en svakhet ved dokumentasjonen (14, 15).

Tofacitinib/metotreksat i kombinasjon ble funnet å ikke være signifikant dårligere enn kombinasjonen av adalimumab og metotreksat i behandling av RA hos pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat i en studie med 1146 pasienter (rundt 380 pasienter i hver av gruppene tofacitinib monoterapi, tofacitinib/metotreksat og adalimumab/metoreksat). Pasienter på tofacitinib monoterapi hadde signifikant dårligere effekt enn pasienter i kombinasjonsterapigruppene (16).

Det angis i en studie, der det ble sett på  benmargsødem, synovitt og benerosjon hos en metotreksat-naiv, tidlig aktiv RA, at tofacitinib viste konsistent effekt på radiologisk progresjon (17). Dette var en studie med flere svakheter, blant annet var det under 40 pasienter i hver gruppe og studien hadde kort varighet, på bare 12 måneder.


Få direkte sammenliknende studier

En nyere nettverksmetaanalyse fant at tofacitinib 10 mg/metotreksat og baricitinib 4 mg/metotreksat var de mest effektive kombinasjonene for aktiv RA hos pasienter med utilstrekkelig effekt av to ulike konvensjonelle eller biologiske DMARDs, etterfulgt av baricitinib 2 mg /metotreksat, tofacitinib 5 mg/metotreksat og adalimumab/metotreksat (18).

Kombinasjonsbehandling ble vist mer effektiv enn monoterapi for både biologiske DMARDs og JAK-hemmere i en nyere systematisk litteraturgjennomgang. Kun få direkte sammenliknende studier mellom biologisk DMARD og JAK-hemmer eller mellom de samme midlene i monoterapi og kombinasjonsterapi finnes, og resultatene av disse kan ikke generaliseres til aktuell bruk, da mange av disse var brukt som initial RA-behandling (19).

Tidsskriftet Prescrire har skrevet en vurdering av tofacitinib og baricitinib i mars- og aprilutgavene i 2018. Her konkluderer de med at JAK-hemmerne ikke bringer noe nytt på banen for RA-pasienter. De fremhever at det ikke er vist at tofacitinib eller baricitinib er mer effektive enn andre immundempende midler, eller at sikkerhetsprofilen er mer fordelaktig (2).

 

Det gjenstår å se i hvilken grad JAK-hemmere vil ta sin plass i behandlingen av RA, om de vil erstatte eller bli et supplement til konvensjonelle eller biologiske DMARDs som førstegangsbehandling for RA. Flere studier der JAK-hemmerne sammenliknes med andre aktuelle legemidler er nødvendig. Bedre studier som viser effekt på radiologisk progresjon etterlyses.


Referanser

  1. Norsk revmatologisk forening. Nasjonal prosedyre for diagnostikk, behandling og oppfølging av revmatoid artritt i Norge (Publisert: 26. oktober 2017).
  2. RELIS database 2018; spm.nr. 10574, RELIS Sør-Øst (www.relis.no).
  3. SPC Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Xeljanz, b) Olumiant www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: a) 8. oktober 2018, b) 1. mars 2018).
  4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. a) Tofacitinib, b) Baricitinib. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: a) 2. oktober 2018, b) 14. mars 2018).
  5. Malemud CJ. The role of the JAK/STAT signal pathway in rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskel Dis 2018; 10: 117–27.
  6. Smolen JS, Landewé R et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017; 76: 960–77.
  7. Cohen S, Cannella A. Treatment of rheumatoid arthritis in adults resistant to initial biologic DMARD therapy. Version 9.0. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. september 2017).
  8. Chatzidionysiou K, Emamikia S. Efficacy of glucocorticoids, conventional and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of The EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76: 1102–07.
  9. Huang F, Luo ZC. Risk of Adverse Drug Events Observed with Baricitinib 2 mg Versus Baricitinib 4 mg Once Daily for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. BioDrugs 2018.
  10. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in patients with active rheumatoid arthritis (RA) and an inadequate response to background methotrexate therapy: results of a phase 3 study. Arthritis Rheum 2015; 67(10).
  11. Singh JA, Hossain A et al. Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis naive to methotrexate: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017; nr. 5: CD012657.
  12. Singh JA, Hossain A. Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis unsuccessfully treated with biologics: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017; nr. 3: CD012591.
  13. Fleischmann R, Kremer J et al. Placebo-Controlled Trial of Tofacitinib Monotherapy in Rheumatoid Arthritis, N Engl J Med 2012; 367: 495–507.
  14. van Vollenhoven RF, Fleischmann R et al. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 508–19.
  15. Statens legemiddelverk. Tofacitinib til andrelinjebehandling av moderat til alvorlig revmatoid artritt (RA) (Publisert: 29. mai 2017).
  16. Fleischmann R, Mysler E et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017; 390: 457–68.
  17. Conaghan PG, Østergaard M et al. Comparing the effects of tofacitinib, methotrexate and the combination, on bone marrow oedema, synovitis and bone erosion in methotrexate-naive, early active rheumatoid arthritis: results of an exploratory randomised MRI study incorporating semiquantitative and quantitative techniques. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1024–33.
  18. Bae SC, Lee YH. Comparison of the efficacy and safety of tofacitinib and baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Z Rheumatol 2018.
  19. Emery P, Pope JE, Kruger K et al. Efficacy of Monotherapy with Biologics and JAK Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review. Adv Ther 2018; 35: 1535–63.



(Publisert i NFT nr. 9/2018 side 19–21)