F

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift

Nyheter - Forskning - Trender

RELIS: Kan medisiner som menn bruker gi fosterskader?

Myndigheter og legemiddelprodusenter advarer stadig oftere menn som bruker bestemte medisiner mot å gjøre partneren gravid. Til nå er det imidlertid ikke kjent at fars bruk av legemidler før eller under graviditeten har noen merkbare konsekvenser for barnet.

Baby og far illustrasjon

Illustrasjonsfoto: Pixabay.com

De fleste kjenner til at noen medisiner hos gravide kan skade barnet i magen. Dessverre blir det forsket lite på om fars legemidler kan gjøre det samme. Dette er heller ikke et lett tema å forske på, blant annet på grunn av mange konfunderende faktorer. Det trengs dessuten flere hundre barn for å utelukke at et legemiddel medfører en dobling i antall misdannelser utover det som forekommer fra naturens side. Det eneste vi vet med sikkerhet til nå er at visse medisiner kan påvirke fertiliteten til menn.

I denne teksten omtaler vi hva som er kjent angående fars bruk av medisiner og påvirkning på reproduksjon, med hovedvekt på om slik eksponering kan gi fosterskader hos barn. 
 

Legemidler kan påvirke fertiliteten 

Opptil 15 prosent av alle par opplever vansker med å bli gravide. Cirka 20 prosent av disse tilfellene regnes å skyldes forhold hos mannen. Det er kjent at flere medisiner kan påvirke fertiliteten hos menn. Eksempler på slike legemidler er alkylerende cytostatika, anabole steroider, antiandrogener slik som finasterid, eller diuretika slik som spironolakton. I behandlingsveiledere og relevant litteratur er det likevel overraskende lite fokus på medisiner som årsak til infertilitet hos menn.

I hovedsak er det tre mulige måter som medisiner kan redusere sjansen for at en mann kan gjøre partneren gravid. Enkelte legemidler kan gi mindre sexlyst (redusert libido). Medisiner kan også påvirke mannens potens (gi erektil dysfunksjon), slik at det blir vanskeligere å gjennomføre samleie. Det er også en mulighet for at legemidler kan påvirke sæden direkte, enten ved å redusere mengden sædceller eller endre kvaliteten på spermiene, som for eksempel å gjøre dem mindre svømmedyktige og/eller mindre befruktningsdyktige. 

Medisiners effekt på fertiliteten kan enten være midlertidig eller langvarig. Dette avhenger av type legemiddel, dose og lengden på behandlingen. I de fleste tilfeller er effekten heldigvis reversibel når mannen slutter med medisinen. I enkelte tilfeller, slik som ved visse typer kreftbehandlinger, kan det være aktuelt å fryse ned sæd (kryopreservering) før behandlingen startes (1–3).


Mulige mekanismer for påvirkning 

I medisinsk litteratur brukes gjerne begrepet paternal eksponering når sikkerheten ved fars bruk av blant annet legemidler omtales. Dette faguttrykket rommer både eksponeringer som mannen har vært utsatt for i tiden før han gjorde partneren gravid og under svangerskapet.

 I de fleste spørsmål som RELIS mottar om paternal eksponering, er den største frykten at fars medisiner kan medføre fosterskader. Som kjent frakter sædcellene DNA fra mannen til eggcellen. I tillegg bidrar sædcellene med mange andre faktorer som er viktige for den første delen av utviklingen av den befruktede eggcellen til et embryo (tidlig embryogenese). 

I teorien finnes det flere muligheter for hvordan fars legemiddelbruk kan være uheldig for befruktningsprosessen og embryo eller foster. Det er særlig tre mulige mekanismer som blir fremhevet i litteraturen: 

  1. Ikke-genetisk mekanisme: Skadelige forbindelser i sæden kan overføres til eggcellen ved befruktning (gi lokal effekt) eller tas systemisk opp hos en gravid kvinne via vagina.
  2. Genetisk mekanisme: Skadelige forbindelser kan medføre genetiske endringer i spermiene.
  3. Epigenetisk mekanisme: Skadelige forbindelser kan påvirke genekspresjonen, det vil si når og hvordan gener skal komme til uttrykk. 


I fagmiljøene er det knyttet størst bekymring til de to siste av disse mekanismene, det vil si muligheten for genetiske og epigenetiske endringer (4–6).


Ikke vist fosterskadelige effekter 

Til nå er det ikke kjent at fars legemiddelbruk faktisk har gitt fosterskader eller andre uheldige effekter. Innenfor fagmiljøene som jobber med sikkerhet ved legemidler under graviditet er heller ikke fars mulige bidrag til fosterskadelige effekter noe som tillegges særlig vekt. 

De studiene som finnes har ikke vist noen tegn på dramatiske effekter hos mennesker. Blant annet fant forskerne i en norsk studie med 340 000 graviditeter ingen holdepunkter for at fars bruk av legemidler i tiden før befruktning var en viktig faktor for fosterskader, spontanaborter eller lav fødselsvekt hos barn. Selv innen kjemoterapi har vi ikke klart å identifisere legemidler som medfører fosterskader. Det samme gjelder også for legemidler som er kjent eller mistenkt å kunne gi fosterskader ved bruk hos kvinner (2, 6–11).


Likevel en mulig risiko

Det er likevel viktig å være klar over at datagrunnlaget på paternal eksponering for medisiner er svært begrenset. Det finnes også enkelte holdepunkter for at ulike paternale eksponeringer kanskje kan medføre uheldige effekter hos avkommet/barnet. 

Det regnes som sannsynlig at enkelte medisiner kan endre det genetiske materialet i sædcellene, det vil si føre til mutasjoner. I studier med dyr er det sett at mutasjoner kan skade sædceller og overføres til neste generasjon. Det er likevel ingen overbevisende forskning på at det samme skjer hos mennesker. Hvis en skadet sædcelle skulle befrukte et egg, vil trolig mutasjonen føre til at det befruktede egget går til grunne eller ender i en tidlig spontanabort. Slike tidlige spontanaborter, før kjent graviditet, er for øvrig noe som skjer hyppig fra naturens side, uavhengig av legemiddelbruk. 

Det finnes også epidemiologiske studier som har undersøkt fars yrkeseksponering for blant annet organiske løsemidler og pesticider, og også livsstilsfaktorer som røyking. I enkelte av disse studiene (men ikke alle) er det sett en økt risiko for fosterskader, spontanaborter og kreft hos barn. Til nå er likevel ikke bevisene sterke nok til å konkludere at det er en sammenheng. Det er for eksempel ikke kjent om de observerte effektene skyldes en direkte påvirkning på sæden eller om det kan dreie seg om en indirekte effekt, for eksempel at mor eksponeres via forurenset arbeidstøy til far. 

Selv om det foreløpig ikke er kjent at fars medisiner bidrar nevneverdig til fosterskader eller sykdom hos barn, er det likevel uklokt å avskrive dette helt. I fremtiden vil kanskje bedre forskningsmetoder innen genetikk og epigenetikk finne andre svar enn det vi har i dag. Vi forventer i så fall uansett ingen dramatiske effekter. Sammenliknet med mye annet som kan gå galt under en graviditet, vil vi se på dette som en lite viktig faktor (6, 7, 12, 13).


Metotreksat – et eksempel 

Metotreksat (i lavdose) er det legemidlet som RELIS får mest spørsmål om når det gjelder bruk hos far og risiko for fosterskader. Til nå er det heldigvis ikke holdepunkter for at fars bruk av metotreksat skal øke risikoen for fosterskader. Høye doser av metotreksat kan derimot muligens påvirke sædproduksjonen, men dette synes lite aktuelt ved lavdosebehandling. Effekten på fertiliteten er uansett reversibel.   

Ut fra virkningsmekanismen til metotreksat er det likevel ikke vanskelig å forstå hvorfor mange er bekymret. Metotreksat virker ved å blokkere effekten av folsyre, som er nødvendig for å produsere DNA og RNA. I høye doser virker metotreksat som en cellegift (antimetabolitt med cytotoksisk virkning). Samtidig er dannelsen av sædceller en prosess med hyppig celledeling. Metotreksat kan dessuten medføre fosterskader dersom en gravid kvinne tar metotreksat i enkelte deler av svangerskapet. 

I de største studiene som finnes ble det ikke funnet økt risiko for fosterskader. Disse studiene inkluderer kun 113 graviditeter og 127 og 193 barn, og dataene er trolig overlappende i de to siste studiene. I alle disse tre studiene brukte far metotreksat i tiden før befruktning. Det finnes også andre mindre studier og en rekke kasusrapporter hvor far har brukt metotreksat. 

Selv om det finnes flere studier på fars bruk av denne medisinen, er likevel datagrunnlaget fremdeles for begrenset til at vi kan si med sikkerhet at medisinen er helt trygg. Det vi derimot kan si med tyngde, er at den samlede dokumentasjonen tyder på at risikoen for barnet er lav dersom far har brukt metotreksat i tiden rundt befruktning. 

Som følge av en generell føre var-regel, anbefaler flere kilder likevel at menn som bruker metotreksat slutter med legemidlet tre måneder før de gjør partneren gravid. Å kutte ut medisinen kan hos en del pasienter sette fars helse i fare. I Norge anbefaler Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) at det skal gjøres en individuell vurdering om mannen skal fortsette med legemidlet eller ikke, når paret forsøker å få barn. Vi synes dette er en fornuftig tilnærming. Det er legen som kjenner pasientens sykdom og som sammen med pasienten må finne ut hva som er det beste i det enkelte tilfellet (14–18). 


Legemidler i sæd – hvor mye er det der?

Som alltid vil mengden legemiddel være en nøkkelfaktor når vi skal vurdere risiko for fosterskadelige effekter. I denne sammenhengen er det ikke sannsynlig at den lille mengden legemiddel som kan finnes i sæd skal ha noen relevant systemisk effekt. Samleie med en gravid kvinne er derfor ikke tenkt å kunne øke sjansen for fosterskader hos barnet i magen. 

Når vi skal regne ut hvor mye legemiddel det er i sæd, er det vanlig å gå for et «worst case scenario». Vi går da ut fra at det vil være minst samme konsentrasjon av legemiddel i sæd som i blod. I realiteten vil mengden medisin i sæd i de fleste tilfeller være langt mindre enn dette. For store molekyler, slik som monoklonale antistoffer, er konsentrasjonen svært mye lavere.    

I regnestykker er det dessuten vanlig å anta at mannen avgir 5 ml sæd under samleiet, noe som vil være i overkant mye for de fleste. Det er også vanlig å regne at all medisin i sæd blir tatt opp fra slimhinnen i vagina, noe som er en overdrivelse. Deretter fordeles legemidlet i kvinnens kropp. På grunn av alt dette vil legemiddelkonsentrasjonen hos mannens seksualpartner bli svært lav sammenliknet med den mengden mannen har i kroppen. Det er snakk om mer enn 1000 ganger lavere konsentrasjon enn i fars blod (5, 19, 20).


Hvis det er mulig å være på den sikre siden

Som en generell forsiktighetsregel anbefaler flere oppslagsverk at menn som bruker legemidler som kan være fosterskadelige, ideelt sett kutter ut legemidlet en god stund før de gjør partneren gravid, ofte rundt 6 måneder. Dannelsen av sædceller (spermatogenesen) er en komplisert prosess som blir styrt av fysiologiske og genetiske mekanismer. Det tar cirka 70 dager (om lag 2,5 måneder) for en mann å lage modne sædceller. Etter 6 måneder har man da god sikkerhetsmargin, og sædcellene vil i de aller fleste tilfellene ikke ha vært utsatt for noen legemidler. Dette avhenger selvfølgelig også av halveringstiden til legemidlet (7).

Likevel er det ikke alltid tilrådelig å stoppe med medisiner av hensyn til mannens behov for behandling. I en del tilfeller mener vi også at det er forsvarlig å la mannen fortsette med medisiner når paret forsøker å få barn, selv om produsenten kanskje advarer mot dette.  

 

Tabell 1. Eksempler på legemidler der produsentene gir konkrete råd til mannlige pasienter om prevensjon/planlegging av svangerskap.

Legemiddel

  • Kladribin
  • Leflunomid
  • Metotreksat
  • Mykofenolatmofetil
  • Ribavirin
  • Sofosbuvir
  • Talidomid



Advarslene kan være farligere enn medisinen

Myndigheter og legemiddelprodusenter har i den senere tiden i større grad advart menn mot å gjøre en kvinne gravid eller gitt strenge forholdsregler som bruk av kondom ved samleie. Det gis også ofte råd om hvor lenge det bør gå etter medisinslutt før mannen gjør partneren gravid. Tabell 1 viser eksempler vi har funnet i Felleskatalogen hvor preparatmonografiene gir konkrete råd om paternal eksponering.  

Vi mener at det generelt er fornuftig å forsøke å følge disse anbefalingene for å være på den sikre siden. Et midlertidig opphold i medisinbruken forutsetter likevel at det er forsvarlig å la mannen være uten legemidlet en periode. I noen tilfeller kan det å seponere legemidlet sette mannens helse eller liv i fare. Eksempelvis kan det å kutte ut medisin hos pasienter som er organtransplanterte føre til avstøtning av det transplanterte organet, noe som kan være dødelig for pasienten.

Mange har et sterkt ønske om å få barn. Hva skal de da gjøre når mannen står på livslang, men nødvendig behandling? Og selv om planen er å kutte ut medisinen en kort periode, kan det gå lang tid før partneren blir gravid. 

Til tross for at rådene kun er gitt ut fra et føre var-prinsipp, kan advarsler eller forholdsregler lett leses som at medisinen er farlig for fosteret (eller partneren). Tanken bak advarslene er imidlertid enkel. Blir ikke kvinnen gravid, er det heller ikke mulig å utsette fosteret for uheldige effekter. Men verden er ikke helt slik. Svært mange graviditeter er ikke planlagte. Rådene kan i ytterste konsekvens medføre at enkelte par velger å ta abort av friske barn som er ønsket. I slike tilfeller kan en spørre seg om hvem advarslene da beskytter? Er det fosteret eller er det produsenten av legemidlet? Selv om hensikten med slike føre var-råd er god, er det også viktig å tenke på at anbefalingene i enkelte situasjoner kan virke skremmende og skape unødig engstelse. 


Viktig med nyansert informasjon

Til nå har ikke forskningen som finnes verken gitt oss grunn til å råde par til å vurdere abort eller å ta genetiske eller invasive tester fordi mannen har brukt en bestemt medisin. Likevel finnes det rapporter og tegn i enkelte studier på at kvinner velger å ta abort fordi partneren har brukt et bestemt legemiddel. Forhåpentligvis er det ikke dårlige råd fra helsepersonell som har fått par til å velge abort som følge av paternal eksponering. 

Pasienter har rett til god informasjon om legemidlene sine. Når helsepersonell skal gi informasjon til par om paternal bruk av legemiddel, er det viktig å ha i bakhodet hva som kan bli konsekvensen av rådene. Vi kan ikke love at medisinene er helt trygge. Til det er kunnskapsgrunnlaget vårt for begrenset. Vi kan imidlertid si at det til nå ikke er kjent at medisinbruk hos menn har medført fosterskader eller andre uheldige effekter hos barn. Informasjonen vi har i dag gir altså ingen stor grunn til bekymring. Hva et velinformert par da selv velger å gjøre på bakgrunn av informasjonen de får, vil likevel være opp til det enkelte paret. 


Spør oss gjerne

Som det ligger i navnet, er Trygg Mammamedisin en tjeneste for gravide og ammende som har spørsmål om medisinbruk. Hvis en mann lurer på om medisinene hans kan ha noe å si for fosteret eller kan gjøre det vanskeligere å gjøre partneren gravid, kan også han henvises til Trygg Mammamedisin. Det er mulig både å ringe oss eller skrive til oss. Informasjon om tjenesten vår finnes på www.tryggmammamedisin.no. 

Helsepersonell kan kontakte RELIS (www.relis.no).

 

Teksten bygger i hovedsak på referansene:

  1. UKTIS (UK teratology information service). Bumps (best use of medicines in pregnancy). Paternal exposure (Publisert: april 2018).
  2. MotherToBaby (OTIS). Fact sheets. Paternal exposures and pregnancy. https://mothertobaby.org (Sist endret: september 2017). 
  3. Anawalt BD, Page ST. Causes of male infertility. Version 20.0. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no (Sist oppdatert: 7. august 2017).
  4. De Santis M, Cesari E et al. Paternal exposure and counselling: experience of a Teratology Information Service. Reprod Toxicol 2008; 26: 42–6.
  5. Klemmt L, Scialli AR. The transport of chemicals in semen. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2005; 74: 119–31.
  6. Micromedex® 2.0 (electronic version). Paternal exposures. (Reprotox in Reprorisk System). www.micromedexsolutions.com (12. juli 2018).
  7. UKTIS (UK teratology information service). Paternal exposure and effects on pregnancy outcome. www.toxbase.org (Publisert: april 2018).
  8. Ritchie HE, Oakes DJ et al. Counselling regarding paternal exposures: Can we do better? Aust N Z J Obstet Gynaecol 2017; 57: 162–7.
  9. Schaefer C, Peters P et al, editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: 18–19.
  10. Albrecht J, Nast A. Paternal drug exposure: plenty of confounders, few conclusions (Kommentar). Br J Dermatol 2017; 176: 847–8.
  11. Engeland A, Bjørge T et al. Effects of preconceptional paternal drug exposure on birth outcomes: cohort study of 340 000 pregnancies using Norwegian population-based databases. Br J Clin Pharmacol 2013; 75: 1134–41.
  12. Anderson D, Schmid TE et al. Male-mediated developmental toxicity. Asian J Androl 2014; 16: 81–8.  
  13. Brent RL. Counseling women and men regarding exposures to reproductive and developmental toxicants before conception or women during pregnancy. Semin Fetal Neonatal Med 2014; 19: 139–52.
  14. Weber-Schoendorfer C, Hoeltzenbein M et al. No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford) 2014; 53: 757–63.
  15. Eck LK, Jensen TB et al. Risk of adverse pregnancy outcome after paternal exposure to methotrexate within 90 days before pregnancy. Obstet Gynecol 2017; 129: 707–14.
  16. Winter RW, Larsen MD et al. Birth outcomes after preconception paternal exposure to methotrexate: A nationwide cohort study. Reprod Toxicol 2017; 74: 219–23.
  17. Bermas BL. Effects of antiinflammatory and immunosuppressive drugs on gonadal function and teratogenicity in men with rheumatic diseases. 12.0. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no (Sist oppdatert: 9. oktober 2017).
  18. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer. Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer. https://stolav.no (Oppdatert: mars 2018).
  19. Scialli AR, Bailey G et al. Potential seminal transport of pharmaceuticals to the conceptus. Reprod Toxicol 2015; 58: 213–21.
  20. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Assessment of male-mediated developmental risk for pharmaceuticals. Guidance for industry. Draft guidance. (Juni 2015).
  21. Polifka JE, Friedman JM. Developmental toxicity of ribavirin/IFalpha combination therapy: is the label more dangerous than the drugs? Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003; 67: 8–12.
  22. Havnen GC, Midtvedt K. Mykofenolat – må fertile menn velge mellom behandling og farskap? www.relis.no (Publisert: 21. oktober 2016).

 

(Publisert i NFT nr. 7/2018 side 17–20)