Hva er koronavirus?

Koronavirussykdom 19 (covid-19) er forårsaket av severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, bedre kjent som SARS-CoV-2. Fylogenetiske analyser indikerer at viruset likner noen andre medlemmer av virusfamilien som er funnet hos hesteskoflaggermus. Det antas at evolusjonære hendelser hos et koronavirus med opprinnelig opphav i flaggermus, har lagt til rette for infeksjon av våre celler. I og med at det er ingen dokumenterte tilfeller av direkte flaggermus-til-menneske-smitte, kan et annet dyr (mellomvert) ha vært «tilrettelegger» for infeksjon hos mennesker. Sirkulerer viruset i en mellomvert, økes sjansene for ytterlige runder med overføring til mennesker.

SARS-CoV-2 bruker en opptaksreseptor, angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2), som for øvrig er samme reseptor benyttet av det første sarsviruset SARS-CoV-1. I sistnevnte tilfelle ble det observert at økt uttrykk av ACE2 i vertscellen førte til en økning i infeksjonsinsidensen, og det kan muligens også være tilfelle med SARS-CoV-2. Det er blitt foreslått at pasienter med hypertensjon, diabetes og kardiovaskulære sykdommer som får behandling med noen grupper av medisiner som gir en økning i ACE2, kan være mer mottakelige for infeksjon. Noe paradoksalt er det da at det antatte lavere uttrykket av ACE2  hos eldre (1) kan, om det blir ytterligere redusert som konsekvens av virusinfeksjon (2), øke en proinflammatorisk respons som forverrer symptomene.

I skrivende stund er bildet uklart og det er mye ­diskusjon om komorbiditet som risikofaktor for alvorlig sykdomsforløp. Det er viktig å påpeke at det er ingen anbefalinger eller vitenskapelig grunn til å seponere verken ACE-hemmere eller angiontensin-II-reseptorblokkere om hensikten er å forebygge smitte eller dødelighet av covid-19 (3). Alle farmasøyter må være oppdatert på bakgrunn, utvikling og evidens når det gjelder denne pandemien for å kunne bidra til opplysning om smittevern, tiltak og videre arbeid.
 

Smitte og vaksiner

Symptomene på covid-19 varierer fra lett forkjølelse til alvorlige pusteproblemer; de vanligste symptomene er feber, utmattelse og tørrhoste. Eldre personer, personer med komorbiditet og personer med generelt nedsatt immunforsvar er mest utsatt for komplikasjoner og eventuelt dødsfall (4). Det er flere faktorer som potensielt kan bidra til at noen mennesker utvikler alvorlige komplikasjoner, mens andre er nærmest asymptomatisk. Dette er et generelt fenomen som kalles for differensiell mottakelighet og er innen medisin kanskje mest kjent i forbindelse med tuberkulose, hvor kun en mindre andel av smittede utvikler livstruende sykdom og de fleste forblir uten symptomer. Den smittedes immunstatus (som svekkes med alder og underliggende sykdom), genetiske polymorfismer, kjønn (eldre menn utgjør den største gruppen av covid-19-fataliteter), og kryssimmunitet grunnet tidligere eksponering for sesongkoronavirus, er alle faktorer som er blitt diskutert i forbindelse med covid-19. Her er det viktig å notere at en god del studier hvor noen av disse faktorene er evaluert, heftes det vesentlig statistisk usikkerhet ved.   

Å unngå å bli smittet er vårt beste forsvar, og i så forstand kjenner de fleste til tiltakene som er blitt iverksatt for å hindre smitte. I skrivende stund er det ingen godkjente vaksiner mot covid-19. Dessuten kan produksjon av vaksine i stor skala bli utfordrende. Flere ulike vaksiner er under utvikling og klinisk utprøving av noen er påbegynt. Bredden i vaksinasjonsplattformene som er under testing, er slående. Teknologiene spenner fra genbaserte tilnærminger (for eksempel mRNA-1273® og AdT-nCOV®) til mer konvensjonelle plattformer som rekombinante proteiner og svekkede virus. Preliminære resultater fra Kina (5) og Storbritannia (6) viser at adenovirus-baserte vaksiner utløser produksjon av antistoffer og stimulerer spesifikt T-cellenes respons. Norge har bidratt med betydelig økonomisk støtte til Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) (7) som allerede er i gang med å utvikle potensielle vaksiner. Det er imidlertid heftet en stor grad av usikkerhet til om immunitet vil oppstå etter eventuell vaksinasjon og, om så skjer, hvor varig den vil være.
 

Behandling

I skrivende stund finnes det ingen antivirale midler spesifikt rettet mot SARS-CoV-2. Det er preliminære indikasjoner på at noen legemidler med andre indikasjoner kan ha virkning mot viruset. Dette er basert på in vitro-studier og dyremodeller, samt begrenset erfaring i behandling av sars og mers hos mennesker. Det pågår utprøving av en rekke legemidler mot covid-19 både i Norge og internasjonalt, blant annet gjennom sam­arbeid ledet av Verdens helseorganisasjon (WHO) og EU. Noen av disse legemidlene forventes å hemme selve infeksjonen, mens andre tenkes å påvirke immunologiske mekanismer som inngår i alvorlig akutt respirasjonssyndrom. WHO anbefaler å bruke legemidler mot covid-19 innenfor rammen av kliniske studier fremfor å bruke dem i vanlig praksis utenfor godkjent indikasjon (off-label-bruk) (1). Dette er for å forsikre at fagmiljøer og samfunnet får mest mulig informasjon om effekten og sikkerheten til behandling, men også for å hindre unødvendig bruk av legemidlene som ellers er viktig for behandling av andre alvorlige sykdommer.

Klinisk utprøving av nukleosidanaloger som hemmer produksjon av virus RNA (for eksempel remdesivir) og hemmere av virus protease (for eksempel lopinavir i kombinasjon med ritonavir) er påbegynt. Remdesivir er et bredspektret antiviralt middel med in vitro-aktivitet mot flere RNA-virus, blant annet ebola og SARS-CoV-1, og en nylig publisert klinisk studie viser reduksjon i mortalitet (fra 12 til 7 prosent) og kortere sykdomsforløp (fra 15 til 11 dager), sammenliknet med placebogruppen (8). Basert på denne dokumentasjonen har amerikanske Food and Drug Administration (FDA) gitt en ekstraordinær tillatelse til å bruke remdesivir i individuelle tilfeller (emergency use authorisation) (9), som er ikke likegyldig fullstendig godkjenning. Lopinavir/ritonavir brukes rutinemessig mot hiv og er utprøvd mot SARS-CoV-2 både alene og sammen med interferon i flere asiatiske land. Erfaring fra klinisk bruk er ikke entydig, og en kinesisk retrospektiv studie med 178 pasienter som sammenliknet effekten til lopinavir/litonavir, ­umifenovir (primært brukt i behandling av influensa) og begge i kombinasjon opp mot ingen antiviral behandling, viste ingen forskjell i effekten mellom gruppene (10). Større studier med lengre forløp pågår. Noen av disse studiene inkluderer også interferon beta-1a/1b, som er en viktig modulator av antiviral immunrespons. Dette krever ­komplisert behandling og oppfølging hos mange ­sårbare pasientgrupper som allerede har redusert immunforsvar, komorbiditet og fremskreden alder. Detaljert kunnskap om helhetlig oppfølging er dermed svært viktig, og ­farmasøyters innsats kan være avgjørende.
 

Pågående studier

Sykehus i Norge og i om lag 40 andre land deltar i WHO Solidarity Trial. Prosjektet tar sikte på å evaluere allerede godkjente legemidler og legemiddelkombinasjoner for effekt i behandling av covid-19. Per i dag omfattes prosjektet av følgende produkter: remdesivir, lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir med interferon beta-1a, og klorokin / hydroksyklorokin. Klorokin og hydroksyklorokin er liknende stoffer som brukes mot malaria og enkelte autoimmune sykdommer. Det foreligger in vitro, in vivo og pasientdata som tyder på at disse midlene kan være effektive mot SARS-CoV-2. En fransk ikke-randomisert studie (11) viste rask eliminasjon av virus hos pasienter behandlet med hydroksyklorokin og effekt ble enda større når det ble brukt i kombinasjon med azitromycin. Denne studien, som ble mye omtalt i media, førte til innføring av rasjonering av begge preparatene i Norge for å hindre hamstring. I en senere publisert fransk studie (12) prøvde forfatterne å reprodusere funn fra den første studie, men så ingen signifikant effekt av behandling. En nylig publisert studie (13) viste at bruk av hydroksyklorokin er ­assosiert med økt ­mortalitet og økt risiko for ­hjertetoksisitet. Verdens helseorganisasjon bestemte å sette studier av hydroksyklorokin på pause (14) grunnet de urovekkende ­resultatene, men bare noen få dager senere ble Mehras studie trukket tilbake og WHO reverserte sin avgjørelse. Etter forespørselen fra det britiske legemiddelverk har forskere bak en stor randomisert studie av hydroksyklorokin gjennomført analysen av data innhentet så langt, og kom til konklusjonen at preparatet har ingen positiv effekt hos innlagte pasienter med covid-19 (15).

Det bør påpekes at alle legemidlene nevnt over ikke er fri for utfordringer i klinisk bruk. For eksempel har kombinasjonen lopinavir/ritonavir mange interaksjoner med flere vanlige legemidler, mens hydroksyklorokin kan føre til QT-forlengelse og farlige hjerterytmeforstyrrelser (16). Det finnes noe dokumentasjon (mest ­prekliniske eller små kliniske studier) på effekten til en rekke andre legemidler, for eksempel tocilizumab, sarilumab og siltuksimab. Disse har ingen antiviral effekt, men hemmer interleukin-6, som spiller en viktig rolle i utvikling av det livstruende fenomenet cytokinstorm ved covid-19. Sikkerhetsaspekter ved medikamentell behandling er spesielt viktige å vurdere siden det som oftest er eldre pasienter som blir hardest rammet av covid-19.

Avslutningsvis kan det nevnes at det er kommet lovende resultater fra en pågående klinisk utprøving av rekonvalesensserum (17), i en tilnærming til behandling som kalles for passiv immunisering. Dette er en forebyggende behandlingsteknikk som strekker seg over 100 år tilbake i tid til behandling av difteri. Passiv immunisering baseres på overføring av beskyttende serumantistoffer fra et menneske som har blitt frisk av sykdommen til en annen som har alvorlig sykdomsforløp. Dette er en form for lånt, kortvarig beskyttelse og ble også brukt med relativt godt resultat i behandling av sykdomsutbrudd forårsaket av både SARS-CoV-1 og mers.
 

Oppsummering

Verden er truffet av en ny, smittsom og farlig sykdom. Heldigvis ser sosial distansering og andre bremsende tiltak ut til å virke både i Norge og flere andre land. Verden har kanskje heller aldri før har hatt så høyt nivå av akademisk og praktisk samarbeid og stor evne og vilje til å dele forskningsresultater og -teorier, noe som gir grunn til optimisme også for fremtidige kriser. Farmasøyters innsats i dette arbeidet vil være avgjørende!
 

Referanser

  1. Xie X, Chen J, Wang X, Zhang F et al. Age- and gender-related difference of ACE2 expression in rat lung. Life Sci 2006; 78: 2166–71.
  2. Kuba K, Imai Y, Rao S et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med 2005; 11: 875–9.
  3. Statens legemiddelverk. https://legemiddelverket.no/nyheter/har-covid-19-betydning-for-bruk-av-legemidler. (Lest: 27. mai 2020).
  4. Folkehelseinstituttet. Fakta om viruset og sykdommen. www.fhi.no/nettpub/coronavirus/fakta-og-kunnskap-om-covid-19/fakta-om-koronavirus-coronavirus-2019-ncov/. (Lest: 27. mai 2020).
  5. Zhu FC, Li YH, Guan XH et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet 2020.
  6. Neeltje van Doremalen TL, Alexandra Spencer et al. ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques2020. Located at: bioRxiv.
  7. Norway supports efforts to combat coronavirus (covid-19) outbreak. www.regjeringen.no/en/aktuelt/norway-supports-efforts-to-combat-coronavirus-­covid-19-outbreak/id2690617/. (Lest: 27. mai 2020).
  8. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Preliminary Report. N Engl J Med 2020.
  9. The US Food and Drug Administration. Remdesivir EUA. www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment. (Lest: 27. mai 2020).
  10. Wen CY, Xie ZW, Li YP et al. [Real-world efficacy and safety of lopinavir/ritonavir and arbidol in treating with COVID-19: an observational cohort study]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2020; 59: E012.
  11. Gautret P, Lagier JC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020: 105949.
  12. Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Med Mal Infect 2020; 50: 384.
  13. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F et al. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet 2020.
  14. Statens legemiddelverk. Hydroksyklorokin studie settes på pause. https://legemiddelverket.no/nyheter/hydroksyklorokin-studie-settes-pa-pause. (Lest: 27. mai 2020).
  15. Statement from the Chief Investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY). www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-chief-investigators-of-the-randomised-evaluation-of-covid-19-therapy-recovery-trial-on-hydroxychloroquine-5-june-2020-no-clinical-benefit-from-­use-of-hydroxychloroquine-in-hospitalised-patients-with-covid-19. (Lest: 6. juni 2020).
  16. Legemiddelsøk. www.legemiddelsok.no/. (Lest: 27. mai 2020).
  17. Duan K, Liu B, Li C et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117: 9490–6.

(Publisert i NFT nr. 5/2020 side 25–27.)