F

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift

Nyheter - Forskning - Trender

Matematiske modeller i legemiddelutvikling: — Overbevist om at dette er fremtiden

Farmasidagene 2017 - Ulrika Simonsson, Uppsala Universitet

Viser forbindelsen: — Matiske modeller kan vise forbindelsen mellom eksponering, effekt og bivirkninger, fortalte Ulrika Simonsson. Foto: Lars Brock Nilsen

Matematiske modeller kan hindre feilslåtte kliniske studier og kan gjennom simulering erstatte behovet for kliniske studier. Er dette fremtiden for legemiddelutvikling?


— Vi har tradisjonelt hatt en måte å utvikle legemidler til pasienter med fase 1–3-studier. Men man ser nå at man ­kanskje må tenke litt annerledes, og se på hvordan vi kan korte ned utviklingstiden, ­samtidig som vi beholder ­sikkerheten, sa Ulrika Simonsson fra Uppsala universitet og Pharmetheus AB da hun gjestet Farmasi­dagene.

Vil finne den ultimate dosen

Simonsson har i flere år jobbet med matematiske modeller som et verktøy i utviklingen av legemidler, og har hatt spesielt fokus på å bruke disse i utvikling av nye legemidler mot tuberkulose.

— Hvorfor driver vi med legemiddel­utvikling? Jo, vi vil finne den optimale dosen som balanserer nytte-risiko. Og det er forbindelsene som kommer inn som jeg er interessert i. Hvordan er forbindelsen mellom dose og effekt? Dose og bivirkning? De er ulike, og da gjelder det å finne den dosen der legemidlet har den beste nytte-risiko. 

Men det er litt mer komplisert, skal vi tro Simonsson.

— Alle er ikke like, og vi har en naturlig ­variasjon. Det kan bety at den optimale dosen er ulik for ulike individer. Da må vi også ta stilling til om vi har et legemiddel som vi kan gi i samme dose til alle, eller om vi må se på individuelle doseringer. Det er ­kjempevanskelig, og vi har dessverre ikke vært så suksessfulle. Nesten halvparten av alle fase 3-studier har ikke studert den korrekte ­doseringen, og det er derfor vi må begynne å tenke annerledes. 

Om vi ikke studerer legemidler på ­riktig måte, får vi dårlige resultater, vi får ­vanskeligheter med å rekruttere pasienter til studiene, og pasienter forlater studiene de er en del av. Hva kan man da gjøre for å studere legemidler på en mer optimal måte? Jo, man kan anvende matematiske modeller, mener Simonsson.

— Det dreier seg om matematiske forbindelser som beskriver hvordan konsentrasjon av et virkestoff står i forhold til effekt eller ­bieffekt. Dette gjør man ut fra eksisterende data­grunnlag. Man tar informasjonen man har på ulike fronter, og bygger en modell.

Gir større muligheter

Man kan også vende på modellen og lage simuleringer.

— Det er da vi kommer inn på det vi kaller virtuelle pasienter, ikke-eksisterende data. Vi forsøker å forutse hva som kommer til å hende. Da bruker vi disse modellene, som vi kan stille spørsmål til, forklarte Simonsson, som illustrerte med et eksempel.

— Her ser dere en studie der man har sett på konsentrasjon mot tid etter inntak av en tablett oralt. Konsentrasjonen går opp og ned. Dette er informasjonen fra en frisk og frivillig pasient, og vi får ulike holdepunkter. I en ­tradisjonell analyse kan man spørre seg hva tidspunktet for den maksimale ­konsentrasjonen er. Man kan også regne på halveringstiden. Men man kan da bare gjøre dette for én pasient om gangen. Gjennom det vi kaller farmakometrisk eller matematisk modell, tar vi informasjonen fra alle individer og fra alle punkter, og ser på hvordan disse skiller seg fra hverandre. 

Hvordan kan så denne arbeidsformen støtte opp under legemiddelutviklingen? 

— Man kan se det på ulike måter, og det finnes ikke et generelt råd, for det er veldig avhengig av indikasjon, hvor farlig sykdommen er og hvor mye man vet fra før. Vi gjør ikke færre studier på grunn av disse ­matematiske modellene. Men vi forsøker å gjøre ­studiene smartere. For eksempel kan vi se på ­dosevalg, og finne ut hva som vil være et godt ­dosevalg første gang man tester legemidlet i ­mennesker, og hvilke dosevalg man bør bruke i de ulike fasene i klinisk studie. 

Kan erstatte kliniske studier

Det finnes allikevel situasjoner der man ifølge Simonsson kan erstatte kliniske studier med disse matematiske modellene. 

— En av disse situasjonene er utvikling av legemidler til barn, som ikke utvikles på samme måte som til voksne. Det kan være etiske ­årsaker, eller det kan være at det ikke finnes så mange pasienter i den populasjonen. Da kan vi forsøke å dra lærdom av utviklingsprogrammet som var hos de voksne, og utvikle legemidler til barn ved hjelp av matematiske modeller. Da trenger vi å gjøre færre studier, og de virtuelle barnepasientene vil kunne erstatte studier. 

Det finnes også situasjoner der man vil gi doseanbefalinger for en subpopulasjon som kanskje ikke har blitt studert tidligere. 

— ­Det kan for eksempel være pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dersom man vet at legemidlet elimineres i nyrene, og man har en matematisk modell for hvordan det ser ut, kan man simulere hva dosen blir ved 50 eller 30 prosent nedsatt nyrefunksjon. 

Et scenario som Simonsson beskriver som kontroversielt, og som man har veldig få eksempler på, er at den anbefalte dosen ikke har blitt prøvd ut i de kliniske studiene.

— Jeg har selv vært involvert i et slikt ­program med et amerikansk firma og de ­amerikanske myndighetene. De hadde en ­studie på et ­legemiddel mot en alvorlig ­sykdom, som hadde pågått i tre år med 20 000 pasienter, og den gikk med to doser i fase 3. Men ingen av dem var optimale. De ­matematiske modellene ­foreslo da at den optimale dosen lå mellom de to som ble studert. Er det da etisk mulig å gjøre om hele utviklingsprogrammet i fase 3-studien, eller kan man foreslå en ­dosering, gi MT-godkjenning og fortsette å studere legemidlet senere?

Vil utvikle tuberkuloselegemidler

For fem år siden ble Simonsson og ­kollegene ved Uppsala universitet med i et EU-­konsortium, der de forsøkte å finne ut ­hvordan man kunne utvikle nye legemidler mot tuberkulose. 

 — Alle vet at infeksjonssykdommer er et stort problem, med tanke på resistens­problematikken, og vi behøver nye antibiotika. Men tuberkulose er en sykdom som rammer utviklingsland hardest, og den økonomiske interessen er veldig lav. Derfor foreslo EU at vi skulle gjøre en innsats sammen med 19 universitet og ulike firma for dette oppdraget. Jeg hadde ansvaret for den matematiske modelleringen.

Tuberkulose er en lungesykdom som ­forårsakes av en bakterie kalt Mycobacterium tuberculosis, og det er ti millioner mennesker som rammes av sykdommen hvert år. To ­millioner av disse dør. 

— Dette begynner å bli et globalt ­problem, og i Sverige har vi i år hatt vår første ­pasient med XDR-TB, altså tuberkulose som det ikke går an å behandle med eksisterende ­legemidler. Pasienten hadde en frisk lunge og en syk lunge, og man kunne da operere vekk den syke lungen. Men legemiddel kunne ikke brukes på henne. 

Ifølge forskeren behandles vanligvis tuberkulose med fire ulike legemidler. Det er først to måneders behandling, og så fire ­måneders behandling med bare to legemidler. Det er dermed minst seks måneders ­behandling for pasienter uten resistensproblematikk. 

— Vi har ikke fått noen nye legemidler mot tuberkulose siden 70-tallet. Mot resistent ­tuberkulose har det kommet to nye legemidler de siste to årene. 

Matematisk hjelp

Det store problemet med tuberkulose er at det ikke bare forårsakes av en bakterie, men ­bakteriene har også ulike stadier. 

— Ett av de stadiene er det man på engelsk kaller «dormant», altså at de er hvilende. Og de er veldig vanskelige å finne og studere. Det er en av årsakene til at pasienter blir syke igjen etter å ha blitt friske. 

Det Simonsson og kollegene gjorde var at de sammen med mikrobiologer, som er ­eksperter på de ulike stadiene, forsøkte å ­forstå mekanistisk og farmakologisk hvordan man kan beskrive dette med matematiske modeller. 

— Da går vi inn på dette som kalles ­plattformmodeller eller sykdomsmodeller. Det vil si at det ikke bare er en matematisk ­formell, det finnes også farmakologi bak formlene. Sammen med mikrobiologene kom vi frem til at det finnes rasktvoksende bakterier, langsomt voksende bakterier og de som ikke vokser i det hele tatt, de sovende. Så kan vi med ulike hastigheter se hvordan bakteriene rører seg, og se på hvordan ulike legemidler påvirker disse bakteriene. 

Konklusjonen til Simonsson er at ­matematiske modeller kan vise forbindelsen mellom eksponering, effekt og bivirkninger.

— Først og fremst håper vi å unngå ­studier som ikke gjennomføres på riktig måte. Det vil spare pasienter og firmaene for mye. Jeg er overbevist om at dette er fremtiden, og digitaliseringen og globaliseringen har nådd legemiddelutviklingen. Nå må vi selv velge å bruke dette på en trygg og god måte, slik at vi kan trygge pasientene som skal bruke legemidlene. 

(Publisert i NFT nr. 1/2018 side 10-11)