FHI sentrale i globalt zikasamarbeid

Den store og nye utfordringen vedrørende zikaviruset gjorde at Verdens helseorganisasjon (WHO) erklærte en internasjonal folkehelsekrise 1. februar i år. Nyere forskning viser at opphopningen av tilfeller av mikrokefali og andre ­nevrologiske tilstander i Brasil på denne tiden hadde en årsakssammenheng med et stort zikavirusutbrudd. 

Fikk EU-støtte

Fremover vil det være et stort behov for en langtidsplan for håndteringen av zika. Derfor sto stemningen i taket da forsknings­samarbeidet ZIKAlliance i slutten av oktober ble tildelt over 100 millioner kroner fra EUs forsknings- og innovasjonsprogram Horizon 2020. 

Midlene skal gå til et treårig prosjekt der målet er å finne svar på tre sentrale spørsmål: 

•    Hva er effekten av zikavirusinfeksjon i svangerskapet?

•  Hvilken rolle spiller økosystemer og andre forhold av betydning for spredning av zikavirus lokalt og globalt?

•    Klarer man å finne nye legemidler mot zika- og andre flavivirus?

Forsker John Pettersson leder FHIs forskergruppe i zikasamarbeidet. Han innrømmer at Norge er en liten aktør i samarbeidet mellom 52 partnere spredd mellom 18 forskjellige land.

«Men vi vil ha en sentral rolle i analysene. Blant annet gjelder det analyser av hvordan zikaviruset utvikler seg og spres mellom geografiske regioner«, sier han på FHIs nettsider.

Eneste skandinaviske bidrag

NFT møter Pettersson fra Avdeling for infeksjonsepidemiologi og modellering, og kollega Vegard Eldholm fra Avdeling for molekylærbiologi i Folkehelseinstituttets kantine. Sammen med Åshild Andreassen fra Avdeling for virologi er de tre forskerne Norges bidrag i kampen for å finne en kur mot zikaviruset. 

— Vi er en del av en arbeidspakke ­fokusert på virusevolusjon eller virologi generelt. Vi har blitt tildelt to egne «sub tasks». Det ene er å se på lokal spredning i Sør-Amerika spesielt, og sammenlikne mange isolater og studere mer detaljert i visse regioner. Vi løfter det opp for å se på spredningen mellom ulike geografiske regioner i det store og hele perspektivet, forklarer Pettersson.

Fra begynnelsen var det egentlig tenkt at forskerne på FHI skulle gjøre mye ­laboratoriearbeid og sekvensere standarder.

— Tanken var først at dersom vi fikk serumsprøver som var svakpositive for zika,  skulle vi etablere en type cellekultur for å dyrke opp zikaviruset og kunne ­sekvensere flere prøver. Men da det ble strøket fra våre oppgaver, ble det ikke aktuelt lenger. Etter hvert ble det avgjort at vi hoved­sakelig skulle jobbe med sekvensanalysering. Så underveis har det vært noen turer frem og ­tilbake, og det blir det sikkert videre også. Det kan være at vi får gjøre mer enn vi har tenkt oss, eller at det blir andre oppgaver i tillegg. 

Foruten ZIKAlliance er det to andre ­konsortier som er finansiert av EU.

— I vårt konsortium er det omtrent 200 enkeltforskere som har fått egne «sub tasks», men mange er ­multikompetente og kan gjøre ganske mye. Alle konsortiene skal samarbeide, så det blir interessant å se hvordan dette vil utvikle seg, sier Eldholm. 

Har verdifull erfaring

De har alle tidligere jobbet med liknende prosjekter der de har sett på evolusjon og spredning av bakterier og virus.

— Mye av metodologien er sammen­fallende uansett hva du ser på, selv om alle «bugs» har sine særegenheter. Jeg kom mest inn i dette fordi vi har utviklet noen metoder på laben for å isolere ­zika-, ­dengue- og ­chikungunya-virusene. Vi ­henter ut DNA fra grove prøver, blodprøver fra mennesker der virusgenomet kanskje utgjør en ­tusendels promille av innholdet, forklarer han.

Ifølge Petterson sitter det en prosjekt­koordinator i Frankrike som allerede i fjor vinter reagerte kjapt da det begynte å gå rykter om en stor EU-søknad på dette feltet.

— Han begynte å kontakte tidligere ­parter han hadde hatt forsknings­­sam­arbeid med og forsøkte å sette sammen et godt ­konsortium. Da vi hadde jobbet med andre forskere i dette konsortiet tidligere og hadde erfaring fra arbeid med zika- og andre ­flavivirus, ble det naturlig at vi ble med, forteller han.

Slik det ser ut nå, blir selve sekvenseringen av zikaviruset gjort i grupper i enten Frankrike, Nederland, Tyskland eller Brasil.

— Når vi får sekvensene gjennom enten hele genomer eller enkelte gener, kommer vi til å sette opp en såkalt sekvens-­alignment, der vi sammenlikner med resultater som tidligere er publisert. Deretter kommer vi til å bruke ulike bioinformatiske verktøy for å analysere disse sekvensene. Gjennom disse skal vi kunne modellere tidsaspekter og finne ut av hvor det er mest sannsynlig at viruset har spredd seg fra.

Har publisert hypoteser

Forskerne har allerede hatt ute en publikasjon på emnet.

— Vi hadde en hypoteseartikkel i ­oktober i år der vi så på dels dateringer for zika. Det vil si når viruset har nådd for ­eksempel Fransk Polynesia. Dels forsøkte vi å se på hvordan zikagenomet har forandret seg over tid, og om vi senere kan koble visse fenotypiske egenskaper i zika­viruset til ­forandringer i genomet. Da kartla vi ulike aminosyre­forandringer langs dette ­fylogenetiske treet. Om man skal koble det til dette med forandringer i genomet, har man sett en hel del aminosyre­forandringer ettersom det har utviklet seg. Det har vi koblet til at det kan være forandring i ­r­eplikasjons- eller ­virulensevnen til ­menneskene eller ­myggen, helt enkelt. Det sentrale er kanskje om ­viruset har tilpasset seg og kan forårsake mer skade i menneskene, eller om viruset har hatt samme egenskap hele tiden, men at det bare er tilfeldig at vi ser det store utbruddet nå.

Eldholm understreker at zikaviruset i seg selv ikke er nytt.

— Det som er nytt nå er utviklingen av misdannelser hos foster, som for eksempel Guillain-Barré-syndrom og mikrokefali, som man ikke har sett før, i alle fall ikke i så stor grad som i Sør-Amerika. 

Virusutvikling

Zikaviruset ble oppdaget i Uganda i 1947, men ble den gangen – bortsett fra mild feber – sett på som helt symptomfritt for ­infiserte. Det forandret seg da man så hvilke ­nevrologiske og autoimmune komplika­sjoner som oppstod spesielt i Sør-Amerika fra 2015.

— Det er litt vanskelig å vite nøyaktig når dette startet opp, da overvåkningen kanskje ikke er like bra i de landene som er hardest rammet. Men det er i alle fall nå bevisst at det er en assosiasjon mellom zika og ­mikrokefali, sier Eldholm. 

— Man har nå to ulike genomtyper: Den asiatiske og den afrikanske. Mellom 1947 og 2006 var det cirka 20 tilfeller som ble diagnostisert som zika. Men i Sentral- og Sør-Amerika de siste årene har det blitt flere hundretusen tilfeller. Så spørsmålet er om disse tilfellene også har dukket opp i Afrika tidligere, men at man ikke har sett det ­tydelig før eksplosjonen i Sør-Amerika, legger Pettersson til.

Eldholm understreker at det har skjedd mutasjoner i viruset siden oppdagelsen for snart 70 år siden.

— Så det er plausibelt at viruset har ­forandret seg. Det samme gjelder ebola, og etter det siste store utbruddet har man ­funnet mutasjon som oppsto tidlig i ­utbruddet. I cellekulturforsøk ser man at viruset utviklet seg til å lettere infisere ­menneskeceller. Noe av det samme håper vi å finne ut gjennom zikaforskningen.

— Hvor langt frem i tid kan man forvente å finne en vaksine eller annen behandling mot zikaviruset?

— Jeg tror det finnes mellom 20 og 30 vaksinekandidater som for tiden er under utvikling, og det har vært en del ­publikasjoner for visse av disse, ettersom de har hatt god effekt i primater. Det ­kommer an på hvordan man ser på ­etikken i det hele i forhold til tester på kontrollgrupper av ­mennesker, men det ser ut til at zika­vaksinekandidater har kommet seg gjennom de ikke-kliniske testene, og at ­vaksineutprøvinger på mennesker nå er helt i startfasen, forklarer Pettersson, og føyer til at man snakker om en del år fortsatt før man vil ha noen behandling på plass. 

Ikke lenger folkehelsekrise

I en erklæring fra WHO beskrives ikke ­lenger zikaviruset og assosierte ­komplikasjoner som en internasjonal folkehelsekrise. Det bestemte WHOs ekspertkomité på zikavirus, mikrokefali og andre nevrologiske ­k­omplikasjoner på et møte i november. Vurderingen ble gjort basert på virusets oppdaterte ­geografiske spredning, epidemiologi, mikrokefali samt andre neonatale komplikasjoner knyttet til viruset.

Det betyr imidlertid ikke at zikaviruset ikke fortsatt er en meget alvorlig helsetrussel.

«Erklæringen endrer ikke det faktum at dette er en sykdom som vil vedvare og vil kreve en mer langsiktig håndtering. Det vil fortsatt være behov for en intensiv ­internasjonal innsats. Folkehelseinstituttet vil ­fortsette å følge situasjonen inter­nasjonalt og publisere oppdatert informasjon og ­reiseråd fortløpende på våre nettsider», sier overlege Tone Bruun ved Folkehelse­instituttet på FHIs nettsider. 

Stort forsknings­behov

Erklæringen fra WHO endrer allikevel ikke på behovet for forskningsprosjektet ­ZIKA­lliance nå skal sette i gang.

— Nei, for majoriteten av de spørs­målene som fantes da søknaden ble ­skrevet, ­eksisterer fortsatt i dag. Man vil se på ­kohorter av barn, man vil se eventuelle langtidseffekter av pasienter som har blitt infisert med zika, og fortsatt er mye uklart når det gjelder den naturlige evolusjonen og spredning over visse geografiske ­områder. Hvordan kom zikaviruset til Sør-Amerika? Bedre prøver fra ulike regioner burde ­klargjøre bedre, mener Pettersson. 

— I tillegg vil man kunne få ny data som kan hjelpe i forskningen på andre flavivirus. Jeg vet for eksempel ikke hvor mye som blir gjort på dengue, men det er i utgangs­punktet en mye mer alvorlig sykdom. Chikungunya er også ganske nytt, men forskning på dette viruset har ikke fått noe voldsom økonomisk støtte eller allianse. Forhåpentligvis lærer man om ting som kan brukes på disse andre virusene i samme gruppe, som er farlige uavhengig av zika, forklarer Eldholm. 

Som sagt er prosjektet fortsatt helt i ­startfasen. Først skal Eldholm og Pettersson på en større kick-off-kongress i São Paulo i Brasil før prosjektet settes i gang for fullt. Etter det vil sekvenseringen starte opp, og Pettersson tviler på om de vil begynne å få tilsendt data for analysering før etter ­sommeren neste år.­

— Så vi vil måtte vente på det, men det er bare omtrent 10 prosent av vår stilling ved Folkehelseinstituttet som brukes til dette prosjektet hvert år i den treårige perioden prosjektet har fått støtte for. 

— Du nevnte tidligere at selv om dere er en liten del av dette store prosjektet, så er deres arbeidsoppgaver ganske sentrale. Kan du forklare det nærmere?

— For meg handler det om at vi blir ­sentrale for å finne ut hvordan zika har spredt seg mellom landene, men ­kanskje spesielt innenfor landegrensene. Det er interessant å se om det gjelder visse ­regioner, og om det igjen kan kobles til visse miljø, habitat, forekomst av mygg eller annet. Rett og slett se på detaljene mer enn det grove, sier Pettersson.

— Alt man jobber med vil kunne knyttes til dette fylogenetiske treet og oversiktsbildet som vi jobber med. Alt annet blir ­vanskelig å jobbe med dersom du ikke har det. Så sånn sett blir det kanskje ikke så veldig verdifullt alene, men alle de andre bitene blir ­verdiløse uten den biten, understreker Eldholm. 

Det som er spesielt med zika og som kanskje kan brukes som et argument på at det er verdt å bruke så mye tid og ressurser på det, er ifølge Eldholm at det er en slags global case-studie.

— Det er ikke ofte en sykdom bare eksploderer ut ifra ingenting, sprer seg over store geografiske områder og at alle disse symptomene oppstår. Det kan ­sammenliknes litt med SARS-utbruddet for noen år siden, som jo var mye farligere. Så det handler om at verden må ha kunnskap om hvordan en infeksjonssykdom plutselig kan oppstå slik.

Foreløpig blir det altså en lang periode med venting i spenning for FHI-forskerne.

— Men forhåpentligvis får vi interessante resultater når sekvensene fra de andre ­landene blir tilgjengelige, forteller forskerne. 

(Publisert i NFT nr. 12/2016 side 6-8)