F

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift

Nyheter - Forskning - Trender

Nytt hjelpestoff i kampen mot antibiotikaresistens

En gruppe forskere har syntetisert en gruppe nye molekyler som blokkerer et viktig enzym i resistente bakterier. Legemidlet kan i fremtiden hjelpe antibiotika som møter resistensproblematikk.

Alexander Høgmoen Åstrand nytt hjelpestoff antibiotikaresistens

Verdifullt: Åstrand sendte nylig 17,5 gram av hjelpestoffet til nye analyser i Frankrike, men hadde fortsatt nok igjen til å vise frem stoffet til NFT. Foto: Lars Brock Nilsen

— Her har du stoffet, sier forsker Alexander Høgmoen Åstrand (bildet), og drar opp en glassflaske fra fryseren inne på ett av laboratoriene på Farmasøytisk institutt på Universitetet i Oslo (UiO). Han ble nylig hedret med Lab Norges forskningspris 2018 (se side 19).

Den lille mengden med gulaktig pulver i glassflasken er resultatet av et stort pågående forskningsprosjekt om antibiotika­resistens, som nå har strekt seg forbi både by- og landegrenser over flere år. Om alt går veien for Åstrand og forskerkollegene fra SYNFAS-gruppen i Oslo (samarbeid mellom Farmasøytisk institutt og Kjemisk institutt) og Tromsø (Universitetssykehuset Nord-Norge og UiT – Norges arktiske universitet), kan denne oppdagelsen være starten på et banebrytende hjelpestoff som kan gi mer effektiv antibiotikabehandling i spesialisthelsetjenesten.

Sinkavhengige enzymer

Omtrent 6000 enzymer i menneskekroppen er sinkavhengige. Ett av enzymene som er sinkavhengig er et bakterielt enzym som påvirker resistens. Enzymet som Åstrand og kollegene nå har klart å blokkere med en ny gruppe molekyler, finnes det i dag ingen godkjente legemidler mot. Det er økende spredning av bakterier med denne resistens­formen, og Åstrand har designet og syntetisert sinkbindende molekyler som får antibiotika til å virke igjen.

Legemidlet som forskerne har laget er et hjelpestoff som skal brukes sammen med antibiotika.

— Vårt hjelpestoff skal brukes når selv siste­skanse antibiotika som meropenem ikke virker alene. Vi har testet stoffet sammen med karbapenem-klassen av antibiotika. Meropenem er det vi har brukt mest, men vi har også testet doripenem og imipenem. Vårt hjelpestoff i kombinasjon med antibiotika vil være et alternativ til å bruke enda mer giftige antibiotika i behandling. Dette kommer til å være intravenøs behandling på sykehus for de aller sykeste pasientene, forklarer forskeren.

Ifølge Åstrand har forskergruppen hele tiden hatt fokus på at molekylet skal virke, men det skal også være trygt.

— 6000 enzymer i kroppen er sink­avhengige, og hvis man begynner å kludre med sinkbalansen i kroppen, så vil det gi mange negative effekter for pasientene. Og vi så at jo sterkere sinkbindende molekyl vi hadde, og jo mer effekt det hadde på ­bakterie­enzymene, desto mer giftig var det.

Vannløselig molekyl

Hovedfokuset ble derfor hele tiden hvordan forskerne kunne opprettholde effekten, men samtidig få noe som ikke er så giftig. Ved å snakke nærmere med biologer og ­biokjemikere fant de til slutt ut at enzymet de skulle angripe ikke ligger inne i bakterien, men i celleveggen til bakterien.

— Da fant vi ut at vi kunne gjøre molekylet vårt veldig vannløselig og polart. Ved å sette på de riktige sidekjedene ble molekylet så vannløselig at det ikke kunne komme over cellemembranen til en menneskecelle. Den kommer da ikke gjennom membran og inn i menneskecellene for å gjøre skade. Den kommer heller ikke inn i bakterie­cellene, men den trenger kun å komme inn i ­celleveggen, som er passe polar. Og det har vi fått bevist at den gjør og at det har effekt. Vi klarer ikke lenger å måle noen ­giftighet av stoffet vårt, og vi ser at det virker, konstaterer Åstrand.

Samarbeid på tvers av bygrenser

Åstrand hadde lenge før resistensprosjektet jobbet med nettopp molekyler som binder sink. Den gangen var han deltakende i et kreftforskningsprosjekt som ble starten på hans doktorgrad.

— Ideen var god, men det viser seg jo at ikke alle ideer er geniale. I praksis var ikke dette noen god kreftmedisin.

Kjemikeren møtte andre kjemikere fra Tromsø på en årlig nasjonal kongress. De jobbet med nettopp dette sinkenzymet i ­bakterier, og hadde sett at forskerne i Oslo jobbet med samme typer molekyler.

— De syntes vårt arbeid var spennende, og lurte på om vi ikke ville teste forbindelsene våre. Og slik startet samarbeidet, ­forklarer Åstrand.

Forskerne begynte å gjøre flere studier og lagde nye molekyler. Etter hvert fikk de med flere andre inn i forskningen, blant annet masterstudenter.

— Sammen begynte vi å skrive ­søknader om forskningsmidler, og vi fikk i første omgang midler fra Forskningsrådet gjennom en Biotek2021-utlysning. Da fikk vi penger til å ansette to forskere her i Oslo og en ­biolog i Tromsø. I tillegg fikk vi forskningsmidler fra Novo Nordisk Fonden.

Mye penger, men ikke nok

Over den siste femårsperioden har Åstrand og teamet fått mellom 15 og 20 millioner kroner i forskningsmidler til sitt prosjekt. Han understreker at slik forskning er en kostbar affære.

— Etter hvert har vi fått syntetisert over 200 forskjellige forbindelser og testet disse. Syntese koster penger og testingen koster enda mer.

Åstrand sendte nylig 17,5 gram av ­hjelpestoffet til et laboratorium i Toulouse i Frankrike, der det skal gjøre nye ­tester av stoffet i rotter. Der skal man se på ­toksisitet i tillegg til absorbsjon, distribusjon, ­metabolisme og gjøre sekresjonsstudie.

— Det er en typisk studie man må ha gjort for å kunne gå videre med ­pre­kliniske- og ­kliniske studier. Den studien koster ­halvannen million norske kroner, og slike utgifter har vi til nå kunnet finansiere ­gjennom bevilgningene fra Forskningsrådet og andre instanser.

Forskningen på hjelpestoffet har nå kommet til det nivået at man ikke lenger vil ha råd til å finansiere videre kliniske studier gjennom tradisjonelle forskningsmidler.

— Hvis vi nå skal gå over til utprøving i større dyr og etter hvert mennesker, som krever mer av stoffet, så må alt syntetiseres eksternt, noe som så klart koster mye mer penger. Går man over på klinisk utprøving i mennesker, må man også ha midler til å lønne sykepleiere og leger, samt de frivillige som deltar i studien. Bare fase én av en slik studie kan koste mellom 30 og 50 millioner ­kroner, og det finnes ikke et fond vi kan søke om midler fra for å gjøre kliniske studier på universitetet.

Ønsker å kommersialisere

Derfor ser Åstrand og kollegene nå på ­mulighetene for å kommersialisere preparatet de har forsket frem og tatt patent på.

— Ettersom vi er ansatt ved univer­sitetet, har vi underskrevet en oppfinneravtale som sier at alle våre oppfinnelser eies og ­forvaltes av universitetet. Vi får så klart en del av det, men alt må gå via «Technology ­Transfer»-kontoret ved UiO som heter Inven2. Deres jobb er å prøve å ­kommersialisere rettighetene og skape så høy verdi som mulig av det vi har patentert.

Åstrand og kollegene har mest lyst til å starte et eget firma som leier patentet ­gjennom Inven2, slik at de kan utvikle ­legemidlet gjennom et norsk firma her i Norge.

— Vi kommer nok ikke til å være direkte involvert i den daglige driften av et slikt ­selskap, for vi er jo akademikere, ikke ­business-folk. Da må vi ha penger fra eksterne investorer som blant annet vil gå til å lønne daglig leder, et styre og andre ­operative funksjoner.

Ifølge forskeren handler en kommer­sialiseringsfase mye om finne rett tidspunkt til å sette inn støtet.

— Man ønsker gjerne å utsette selskapsfasen så mye som mulig. Samtidig kan man ikke vente for lenge, for da kan toget ha gått. Og man må gjøre ting i riktig rekkefølge. Man starter gjerne et firma før man skaffer ­investorer, men du kan ikke starte et firma uten noe som helst tanke om hvilke ­investorer du kan få på plass. Det er mye å tenke på, påpeker Åstrand.

— Er dere allerede i kontakt med potensielle investorer?

— Jeg skal ikke si at det har kommet ­konkrete henvendelser med tilbud om ­kon­­trakt og penger, men det er flere som har tatt kontakt med oss og antydet ­summer de ønsker å investere. Det er absolutt en ­markedsinteresse for produktet. Det har vært mest private investorer og ikke ­konkrete ­legemiddelselskap, men de har gjerne ­erfaring fra legemiddelindustrien på en eller annen måte. Og det er mange som sier at de nettopp ønsker å støtte et norsk firma. Det synes vi så klart er spennende.

Utfordrende marked

Åstrand innrømmer at det kan være ­utfordrende å finne en business-modell for utviklingen av et legemiddel til antibiotikabehandling som gir økonomisk grønne tall. Antibiotika, og det tilhørende hjelpestoff, skal nemlig helst brukes så lite som mulig for å unngå ­ytterligere resistensutvikling.

— Hvis det koster tre milliarder å utvikle legemidlet, og vi får solgt to eller tre ­behandlinger i året, så kan vi ikke ta en halv milliard for hver behandling. Det sier seg selv at det ikke fungerer. Det skjer ­heldigvis en ­diskusjon nå som går på alternative ­finansieringer av nye og dyre legemidler. Nasjoner kjøper inn ­legemidler til beredskap, og det er et tiltak som vil gjøre utviklingen av vårt hjelpestoff mye mer ­lønnsomt. Da kan det nemlig utvikles med mye mindre ­økonomisk risiko.

Kjemikeren håper legemidlet uansett skal være lønnsomt.

—  Det er ingen investorer som ville gitt oss penger i dag med en lovnad om kanskje lønnsomhet en gang i fremtiden. Vi må jo satse på at det går bra nå.

Åstrand har store ønsker for å kommersialisere preparatet og håper at man kan søke markedsføringstillatelse for legemidlet en gang i fremtiden. Men ikke alle forskere er enig i at det alltid skal være målsettingen når det gjøres grunnforskning i akademiske miljøer.

— Det er nok de siste 20 årene at kommersialisering har kommet til ­univer­-
sitetene, og at målet med forskningen skal være en direkte nytteverdi. Mange mener det bare er tull, og at universitetene kun skal drive grunnforskning, og ikke kommersial­isering. Andre igjen mener nok at kommersialisering og forskning går fint sammen hånd i hånd, og jeg er i sistnevnte gruppe. Jeg synes ­kommersialisering er nyttig. Jeg liker å jobbe med legemidler, og målet er å få et produkt på markedet som kan hjelpe syke mennesker. Det er en litt naiv drøm, men jeg ser det som det ultimate målet, konstaterer Åstrand.

(Publisert i NFT nr. 10/2018 side 17-19)