Tekst: Erlend Aa, cand.pharm., RELIS Midt-Norge, St. Olavs Hospital

Virkningen kan være både redusert og økt effekt av ett eller begge legemidler. Mye interaksjonsinformasjon er basert på ­kasuistikker og farmasøyters årvåkenhet er viktig. Husk at mistanke er tilstrekkelig for å melde. Det er først og fremst nye eller ­uventede reaksjoner som ønskes meldt. En reaksjon er å betrakte som ny hvis den ikke er omtalt i preparatomtalen. Interaksjoner med naturmidler byr også på utfordringer da disse sjelden er studert systematisk og ­dokumentasjonen sparsom (1).

Under beskrives to tilfeller hvor farmasøyter har meldt mistanke om bivirkning som følge av interaksjon mellom pasientens ­legemidler.

KASUISTIKK 1:
En mann i 30-årene var omtåket og hadde problemer med å snakke etter å ha vært behandlet med blant annet oksykodon og venlafaksin. Kan symptomene skyldes ­serotonergt syndrom?

Serotonergt syndrom er beskrevet ved samtidig bruk av oksykodon og selektive serotoninreopptakshemmerene (SSRI). For sertralin ble dette beskrevet i 2001 hos en benmargstransplantert pasient etter ­dramatisk økning av oksykodondosen og under samtidig behandling med sertralin og flere andre legemidler, blant annet ­ciklosporin som i seg selv kan gi opphav til de beskrevne symptomene (2). Senere er det også publisert et tilfelle i 2006 med mistanke om serotonergt syndrom etter bruk av oksykodon og fluvoksamin (3). I 2010 ble det i et fransk tidsskrift beskrevet et tilfelle av ­mistenkt serotonergt syndrom etter samtidig bruk av oksykodon, fentanyl og escitalopram i en dose på 5 mg daglig (4). I et annet materiale fra 2005 ­be­skrives også fire ­tilfeller av mistenkt serotonergt syndrom hos eldre pleiepasienter behand­let med ulike opioider og SSRI eller mirtazapin. RELIS har dessverre ikke ­tilgang til dette materialet, men ut fra ­tilsvar kan disse kasusbeskriv­elsene synes omdiskutert (5). I en oversikts­artikkel publisert i desember 2011 beskrives ­ytterligere en kasuistikk med serotonegt syndrom etter samtidig bruk av fentanyl, oksykodon, citalopram og mirtazapin (6).

Når en slik mulig interaksjon ikke er omtalt i databaser eller oppslagsverk, er nok ­forklaringen at man på tross av de ovennevnte kasuisikker anser at datagrunnlaget er for tynt til å kunne sann­synliggjøre at det faktisk foreligger en interaksjonsrisiko. I flere av de beskrevne tilfellene brukte pasientene flere lege­midler som kunne ha bidratt til de aktuelle symptomene. Det kan heller ikke ­utelukkes at doseøkningene av oksykodon alene kan ha gitt slike bivirkninger.

Visse opioider er svake reopptaks­hemmere av serotonin, og kan derfor bidra til utvikling av serotonergt syndrom. Dette gjelder i første rekke tramadol, men også til en viss grad petidin. Siden ­naturlig ­forekommende opiater, som morfin og kodein, ikke hemmer reopptak av sero­tonin, er disse midlene uproblematiske i denne sammenhengen (7). I oversikts­artikkelen fra 2011 spekuleres det i at morfinanaloger av fenantrentype, som oksykodon, som ikke hemmer seroton­inreopptaket likevel kan tenkes å øke ­intrasynaptiske serotoninnivåer, gjennom økt frigjøring av nevrotransmittere (6).

Nevrologiske bivirkninger som svimmelhet, forvirring og hallusinasjoner er kjente bivirkninger av venlafaksin og er beskrevet i den godkjente norske preparatomtalen (SPC) (8). Også for oksykodon og flere av den aktuelle pasientens øvrige legemidler er en rekke nevrologiske symptomer, som kan ­oppfattes som komponenter i serotonergt syndrom, beskrevet som kjente bivirkninger. Det er også velkjent at samtidig bruk av flere psykoaktive legemidler, som i det aktuelle ­tilfellet,medfører økt risiko for bivirkninger fra sentralnervesystemet.

Det beskrives at pasienten hadde ­problemer med å snakke og var omtåket. Serotonergt syndrom kjennetegnes ved bivirkninger fra flere organsystemer (7): Nevromuskulær overaktivitet (klonus, hyper­refleksi, nystagmus, tremor, ­muskel­stivhet, myoklonus), overaktivitet i det ­autonome nervesystemet (kraftig svette, feber, takykardi, takypne) og endret ­mental status (agitasjon, forvirring, delir). Ut fra det beskrevne symptom­bilde og uten bekreftende lege­undersøkelse er det ikke mulig å fastslå at pasienten faktisk har hatt serotonergt ­syndrom, og RELIS har i dette tilfellet derfor ikke vurdert serotonergt syndrom som sådan, men pasientens symptomer, som bivirkninger.

Årsakssammenhengen mellom lege­midlene oksykodon og venlafaksin og ­bivirkningene talevansker og omtåkethet vurderes i henhold til internasjonale ­retningslinjer som mulig: En reaksjon, ­inklusive patologiske laboratorieprøver, som skjer i tidsmessig relasjon til bruk av et ­legemiddel, men som også kan skyldes ­underliggende sykdom, andre legemidler eller kjemikalier. Reaksjon på seponering kan mangle eller være uklar (9).

KASUISTIKK 2:
En mann i 60-årene opplevde svimmelhet, kaldsvetting, leddsmerter, søvnvansker og hyppig vannlating bare i de periodene hvor han brukte både gabapentin og spirono­lakton. Kan plagene skyldes en interaksjon?
RELIS har etter søk i relevant inter­aksjonslitteratur ikke funnet informasjon om en kjent interaksjon mellom spironolakton og gabapentin. At inter­aksjonen ikke er beskrevet tidligere utelukker selvsagt ikke at det kan foreligge en årsakssammenheng mellom bruken av legemidlene og pasientens bivirkninger. Som nevnt innledningsvis anser RELIS og Statens legemiddelverk det som spesielt nyttig å få ­meldinger om nettopp slike nye og uventede interaksjoner (10–14).

Det finnes ikke holdepunkter for at gabapentin metaboliseres hos mennesker. Gabapentin induserer ikke de ulike oksidative enzymene i leveren som er ansvarlig for legemiddelmetabolisme og utskilles uforandret og kun gjennom renal ekskresjon. Renal clearance av gabapentin er direkte proporsjonal med kreatininclearance, og ­eventuell påvirkning av spironolakton på tubulære sekresjonsmekanismer anses derfor ikke å være av betydning for eliminasjonen av gabapentin (15).

Svimmelhet er imidlertid en kjent bi­virkning av både gabapentin og spironolakton, og en farmakodynamisk forsterket effekt når lege­midlene brukes samtidig er derfor plausibelt. Leddsmerter er også en vanlig bivirkning av gabapentin, mens søvnløshet, smerter og svette alle er beskrevet i forbindelse med seponeringsreaksjoner på ­gabapentin. Pasient­ens hyppige vannlating må anses å ha sammenheng med diuretikabehandlingen, men urininkontinens er også beskrevet ved bruk av gabapentin (15, 16).   

Årsakssammenhengen mellom legemidlene gabapentin og spironolakton og bivirkningene svimmelhet, kaldsvetting, leddsmerter, søvnvansker og hyppig ­vannlating vurderes i henhold til internasjonale retningslinjer som mulig: En ­reaksjon, inklusive patologiske laboratorieprøver, som skjer i tidsmessig relasjon til bruk av et ­legemiddel, men som også kan skyldes underliggende sykdom, andre legemidler eller kjemikalier. Reaksjon på seponering kan mangle eller være uklar (9).

Referanser

  1. Bergman J. Hvordan du kan oppdage nye bivirkninger. Utposten 2012; 3: 42–3.
  2. Rosebraugh CJ, Flockhart DA et al. Visual hallucination and tremor induced bysertraline and oxycodone in a bone marrow transplant patient. J Clin Pharmacol 2001; 41: 224–7.
  3. Karunatilake H, Buckley NA. Serotonin syndrome induced by fluvoxamine and oxycodone. Ann Pharmacother 2006; 40: 155–7.
  4. Reich M, Lefebvre-Kuntz D. Serotoninergic antidepressants and opiate analgesics: a sometimes-painful association. A case report. Encephale 2010; 36 Suppl 2: D119–23.
  5. Gnanadesigan N, Espinoza RT et al. Interaction of serotonergic antidepressants and opioid analgesics: Is serotonin syndrome going undetected? (Abstract) J Am Med Dir Assoc 2005; 6: 265–9.
  6. Rastogi R, Swarm RA et al. Case scenario: opioid association with serotonin syndrome: implications to the practitioners (review). Anesthesiology 2011; 115: 1291–8.
  7. Spigset O. Serotonergt syndrom – en ­særegen legemiddelbivirkning. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2011; 3: 11–3.
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Efexor Depot. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22. juli 2011).
  9. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356(9237): 1255–9.
  10. Statens legemiddelverk. www.interaksjoner.no (Søk: 22. oktober 2012).
  11. Baxter K, editor. Stockleys Drug Interactions 2010; 9th ed.
  12. Drug Interactions Checker (USA). www.drugs.com/drug_interactions.html (Søk: 22. oktober 2012).
  13. Lægemiddelstyrelsen. Den nationale Interaktionsdatabase. www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 22. oktober 2012).
  14. Lexi-interact in Lexicomp. www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 22. okto­ber 2012).
  15. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Neurontin. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 23. mai 2012).
  16. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Spirix. www.legemiddelverket.no/ legemiddelsok (Sist endret: 15. mars 2006).

(Publisert i NFT nr. 11/2012 side 24–25.)