F

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift

Nyheter - Forskning - Trender

Metabolsk acidose (ketoacidose) og SGLT2-hemmere – fortsatt aktuelt


Budskap

  • Ketoacidose er en metabolsk acidose som kan oppstå hos diabetikere. Sjeldne, men alvorlige, livstruende og noen ganger fatale tilfeller er rapportert hos pasienter som behandles med SGLT2-hemmere, også i Norge. 
  • Risikosituasjoner hvor pasienter kan være ekstra utsatt kan være i sammenfallende infeksjon, kirurgi og alkoholinntak.
  • Pasienter med diabetes er i mange ­tilfeller opplært til å måle blodglukose under ­samtidig sykdom. SGLT2-hemmere kan maskere en glukoseøkning som pasienten ellers ville ha reagert på. Opplæring i bruk og tolkning av måling av ketoner i urin ved hjelp av ketonsticks kan være et r­isikominimerende tiltak hos pasienter som behandles med SGLT2-hemmere.
  • Symptomer og tegn på diabetisk ­ketoacidose er godt beskrevet i pakningsvedlegg, og vil være nyttig å henvise til ved utlevering av legemidlene.

 

Innledning

Oppdaterte råd om risiko for diabetisk ­ketoacidose under pågående behandling med SGLT2-hemmerne kanagliflozin, dapagliflozin og empagliflozin ble ­publisert av ­Statens ­legemiddelverk (SLV) i mars 2016 (1). RELIS har mottatt flere bivirknings­meldinger (som forventet) etter publisering av rådene. ­Mekanismen bak er ikke fullstendig avklart og RELIS har sett nærmere på mistenkt patofysiologi. 
 

Ketoacidose – en metabolsk acidose

Diabetes mellitus er den vanligste årsaken til ketoacidose. En metabolsk acidose ­skyldes økt hydrogenionkonsentrasjon av alle andre årsaker enn økt CO2-nivå, vanligvis dannelse av metabolske syrer (2). Ved ubehandlet eller dårlig regulert ­diabetes grunnet insulinmangel kan ikke cellene ta opp glukose. Sekundært oppstår en hyperglykemi grunnet manglende opptak av glukose i celler, økt glykogenolyse og ­glukoneogenese. Grunnet redusert ­tilgang på glukose økes lipolysen i fettvev, og ­lipolysen gir et høyt nivå av frie fettsyrer i plasma. Ved oksidasjon av disse fettsyrene dannes det mer acetyl-coenzym A enn det som kan utnyttes i sitronsyresyklus for å danne ATP. Over­skuddet av acetyl-coenzym blir i stedet omdannet til acet-eddiksyre og videre til (beta)-hydroksysmørsyre (hovedsakelig i leveren), såkalte ketonlegemer eller ketosyrer. Opphopning av de ­patologiske syreanionene acetoacetat (ketonsyre) og b-hydroksybutyrat (syre, ­egentlig ikke keton) fører til lav pH og negativ base excess ­(bruker opp HCO3-). Aceton dannes videre ved at acet-eddiksyre ­dekarboksyleres, og gir den karakteristiske lukten hos slike ­pasient­er (2, 3). ­Pasienten vil i tillegg ofte være sløvet og ha dårlig ­allmenntilstand. Ketosen gir ­abdominale symptomer med mage­smerter, kvalme og ­brekninger (1, 2). 
 

SGLT2-hemmere og ketoacidose – ikke alltid forhøyet blodglukose

Diabetisk ketoacidose oppstår vanligvis når insulinnivået er for lavt (diabetes type 1), og ledsages vanligvis av høyt blodglukosenivå (> 14 mmol/L) (2). SLV påpeker i rådene nevnt innledningsvis at SGLT2-hemmere er assosiert med diabetisk ketoacidose med moderat økt blodglukosenivå (1). En slik ­atypisk ­presentasjon av diabetisk ketoacidose kan potensielt forsinke diagnostiseringen og behandlingen (4).
 

Patofysiologi

Den underliggende mekanismen ved SGLT2-hemmer-relatert diabetisk ketoacidose er ikke fullt ut klarlagt. SGLT2-hemmerne senker blodglukosen ved å øke utskillelsen i av glukose i nyrene (redusert reopptak) (1). Reduksjon av blodglukose gir redusert ­insulinsekresjon fra pankreas, som igjen fører økt lipolyse (samme som skjer ved sult). Økt grad av lipolyse gir økt nivå av fett­syrer med mulig økt dannelse av keton­legemer i leveren. SGLT2-hemmerene er også ­assosiert med økt utskillelse av glukagon hvor ­reduksjon av insulin/glukagon-ratio gir ­ytterligere ­stimulering av lipolysen. Dette bidrar også til fettsyrefrisetting, som hos enkelte kan disponere for utvikling av ketose (6). Det er også funnet SGLT2-reseptorer på alfaceller i ­pankreas, hvor inhibering stimulerer frigivelse av ­glukagon og også bidrar til å redusere insulin/glukagon-ratio (5, 6). 

I tillegg til å påvirke forholdet mellom insulin og glukagon, diskuteres det om SGLT2-­hemmerne disponerer for ketoacidose ved å redusere forbruket av ATP (ATP brukes for reopptak av glukose) i proksimale tubuli. Dette fører til at prosesser som aktivt danner ATP reduseres da ATP ikke lagres. En slik ­prosess er metabolisme av glutamin til NH4+ og HCO3- + ATP, noe som også ­reduserer nyrens produksjon av ammoniakk. Ved ­redusert ­produksjon av NH4+, som ­vanligvis kan binde til ­ß-hydroksybutyrat, vil økt produksjon av ß-hydroksy­butyrat (fra lipolyse) måtte bindes til et annet kation (Na+ eller K+). Dette gir et nettotap av HCO3-gjennom nyrene som ­muliggjør utvikling av acidose (6).

Ved utvikling av diabetisk ketoacidose ­kjenner man ikke eksakt til hvor det «tipper» over for kroppen med hensyn til ­kompensasjon for økt ketonproduksjon, men behandling med SGLT2-hemmerne kan altså medvirke i en eskalerende ­prosess hvor kroppen skifter energikilde (6). 
 

Hvilke råd bør pasienten få?

Legemiddelverket anbefaler at pasienter oppfordres til i å oppsøke lege om de ­merker symptomer på diabetisk ketoacidose, slik som kvalme, oppkast, nedsatt matlyst, magesmerter, tørste, rask pust, uttalt slapphet og ­døsighet. I en kasuistikk hvor ­forfatterne konkluderte med at pasienten utviklet ­ketoacidose under behandling med SGLT2-­hemmer, poeng­terer forfatterne at pasienter som behandles med SGLT2-hemmere bør instrueres i også å monitorere ketonlegemer i urin, særlig ved redusert allmenntilstand, uavhengig av ­glukosenivå målt med hjemmeutstyr. Påvisning av­ ­ketonlegemer kan være en indikasjon på patologisk prosess i kroppen, og lege­kontakt kan være aktuelt (5).

Faktorer i pasientens anamnese som kan disponere for ketoacidose bør ­vurderes før oppstart/fortsettelse av behandling med SGLT2-hemmere. Dette omfatter blant annet økt insulinbehov som følge av akutt ­sykdom, mangelfull ernæring, tilstander med ­dehydrering, alkoholmisbruk eller planlagte større kirurgiske inngrep (1). 
 

Bivirkningsdata i Norge

Dapagliflozin og empagliflozin kom på det norske markedet henholdsvis i 2012 og 2014. Dersom vi begrenser oss til ­bivirkningsrapporter innsendt etter ­tidspunkt for utsendelse av brevet fra SLV, finner vi ­høsten 2017 om lag 20 meldinger hvor ­ketoacidose/diabetisk ketoacidose er ­rapportert assosiert med bruk av SGLT2-hemmere. Blodglukose var i noen av tilfellene kun lett til moderat ­forhøyet. Flesteparten av tilfellene er av alvorlig karakter og har ført til sykehus­innleggelse med behov for væsketerapi. Rapportene inneholder i varierende grad informasjon om samtidig legemiddelbruk og disponerende faktorer som kan ha bidratt til å utløse ketoacidose (7). Eksempler på ­disponerende faktorer er blant annet samtidig sykdom (infeksjon, dehydrering), kirurgi, bytte av diabetesregime med reduksjon i insulindose og alkoholinntak; altså i sammenhenger som det advares mot i ­oppdatert sikkerhetsinformasjon fra SLV (1)*. 
 

Råd til farmasøyten

Data fra Reseptregisteret viser at det i 2016 var vel 14 000 unike brukere av SGLT2-­hemmere i Norge (hentet minimum en resept), en ­oppgang på ~5 000 fra cirka 9 000 brukere i 2015. Vel halvparten av de som fikk en resept i 2016 var over 60 år (8). Dette indikerer at tallet over pasienter med diabetes, som mottar behandling med denne lege­middelgruppen, er økende (8). Ved ekspedisjon av resept med SGLT2-hemmer bør farmasøyten som et ­risikominimerende tiltak sørge for at pasienten er kjent med tegn og symptomer på ketoacidose.    

Statens legemiddelverk og RELIS minner ellers om at SGLT2-hemmerne er under særlig overvåking. 
 

Referanser

  1. Statens legemiddelverk. Sikkerhetsinformasjon. Oppdaterte råd vedrørende risiko for diabetisk ketoacidose ved behandling med SGLT2-hemmere. www.legemiddelverket.no. (Publisert: 14. mars 2016). 
  2. Ingvaldsen B. Væske, elektrolytter, blodgasser og infusjonsterapi. 5. utgave 2016. Side 90–1, 175–6. 
  3. Hirsch IB, Emmet M. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults: Clinical features, evaluation, and diagnosis. Version 25.0 In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. desember 2016). 
  4. Desantis A. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Version 7.0. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. oktober 2017). 
  5. Andrews TJ, Cox RD et al. Euglycemic ­Diabetic Ketoacidosis with Elevated Acetone in a ­Patient Taking a Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2) Inhibitor. J Emerg Med 2017; 52: 223–6. 
  6. Palmer BF, Clegg DJ et al. Diabetic ketoacidosis, sodium glucose transporter-2 inhibitors and the kidney. J Diabetes Complications 2016; 30: 1162–6. 
  7. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen (Søk: 23. oktober 2017). 
  8. Reseptregisteret. www.reseptregisteret.no. (Søk: November 2017).
     

* Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.


(Publisert i NFT nr. 10/2017 side 31–32)