Tekst: Ingebjørg Buajordet, seniorrådgiver, Statens legemiddelverk

Hensikten med RMPer er å sette fokus på risikoen med et nytt produkt basert på kunnskap fra prekliniske og kliniske studier med selve substansen, på kunnskap ved klinisk erfaring med andre substanser i samme farmakologiske klasse og foreslå tiltak for å redusere risikoen. RMPer er spesielt aktuelle for nye substanser som søkes godkjent, men kan også være aktuelt for velkjente substanser om nye sikkerhetsproblemer tilsier det.

Legemiddelverkets rolle i utarbeidelse av RMPer
Produsenten utarbeider RMPen, som vurderes av myndighetene. Når Legemiddelverket har rapportøransvar, er det våre utredere som vurderer RMP-dokumentet på vegne av de andre landene. For øvrig påvirker Legemiddelverket RMPer via kommentarer til andre lands vurderinger og via diskusjonene i CHMP (Committee for Human Medicinal Products).

Fokus for utrederne er å vurdere om alle vesentlige risikoer er beskrevet og om nødvendige tiltak er foreslått for å redusere risiko til et minimum (risikominimeringstiltak). Er det kunnskap om risiko som er dårlig belyst? Er det pasientgrupper som ikke er studert? Hvilke studier må gjøres for å belyse de områdene som er mangelfulle? Legemiddelverket bidrar til å påse at produsenten lager en plan for studier som må gjøres for raskest mulig å få den kunnskapen som er mangelfull. Dette inngår i den delen av RMPen som kalles farmakovigilance planen. Når potensielt alvorlig risiko er påvist, kreves det at produsenten foreslår tiltak for å redusere risikoen til et akseptabelt nivå slik at nytte/risiko ved bruk er positiv. Slike tiltak skal beskrives i den delen av RMPen som kalles risikominimeringsplanen. Legemiddelverket vurderer om de foreslåtte tiltakene er gjennomførbare – tror vi at de har effekt og passer de inn i norsk helsevesen?

Hvordan brukes RMPer?
Risikominimeringstiltakene inngår i kommisjonsvedtaket og er således en del av godkjenningsbetingelsene. Tiltakene må derfor implementeres i alle land der produktet skal markedsføres. Den praktiske gjennomføringen av risikominimeringstiltakene kan variere noe fra land til land avhengig av blant annet hvordan helsevesenet er organisert på nasjonalt nivå. Produsentens norske representant er ansvarlig for gjennomføringen av risikominimeringstiltakene i Norge. Det er nyttig å diskutere gjennomføring av tiltakene med Legemiddelverket så tidlig som mulig.

Eksempler på risikominimeringstiltak
Rutinemessige risikominimeringstiltak er å angi kontraindikasjoner og forsiktighetsregler i preparatomtale og pakningsvedlegg og nødvendig merking på pakningen.

Ved behov for ytterligere tiltak er opplæringsmaterialer det mest vanlig brukte virkemidler for å redusere risiko. Legemiddelverket går gjennom alt opplæringsmateriale. Hovedhensikten er å sikre at disse ikke blir markedsføringsmaterialer, men holder fokus på hvordan forhindre alvorlige bivirkninger.

En substans med et spesielt omfattende risikominimeringsprogram (Pregnancy Prevention Programme = PPP) er isotretinoin, som gir stor risiko for fosterskade. Denne brukes i behandling av alvorlig akne hos pasienter i alle aldre, de fleste er i fruktbar alder. PPP omfatter krav om separate brosjyrer for legen og for apotekfarmasøyten om teratogen risiko. I tillegg kreves det egen brosjyre for pasienten, blant annet om bruk av prevensjon.

Andre risikominimeringstiltak kan være redusert varighet på resepten og begrenset mengde tillatt utlevert per gang. I PPP for isotretinoin er det krav om at pasienten må hanegativ graviditetstest før legen forskriver preparatet, resepten er gyldig kun sju dager etter utstedelse og det kan bare utleveres legemiddel for 30 dagers forbruk per gang. Noen land har også pålagt at pasienten signerer en erklæring om at de har fått informasjon, og noen krever at produsenten lager et pasientkort hvor det kan dokumenteres at negativ graviditetstest er påvist før hver ny utlevering av medikament.

Utsending av Kjære helsepersonell-brev er et annet svært hyppig brukt risikominimeringstiltak. Slike brev sendes ut fra produsenten, men blir alltid laget i samarbeid med legemiddelmyndighetene. Det tilstrebes at brevet har samme ordlyd i alle land i EU-området og at de sendes ut på samme tid. Målgruppene varierer noe fra land til land avhengig av hvordan helsevesenet er organisert på nasjonalt nivå. I Norge blir alle Kjære helsepersonell-brev publisert på Legemiddelverkets hjemmeside.

Har risikominimeringstiltakene tilsiktet effekt?
En viktig del av RMPene er å vurdere om risikominimeringstiltakene har effekt. Produsenten skal foreslå studier som kan vise dette, men erfaringer hittil viser at dette ofte er vanskelig å måle. Type studier som foreslås, er gjerne forskrivingsstudier, studier for å se på forekomst av aktuelle bivirkning i pasientregistre, eller se på om bivirkningsrapporter blir færre.

I noen land får man for eksempel rapporter om graviditeter under isotretinoinbruk til tross for de omfattende risikominimeringstiltakene. Både i Frankrike, Nederland og Portugal har man gjort studier for å se på hvor godt kjent PPP for isotretinoin er i de ulike målgruppene. Blant de spurte dermatologene var det 96 prosent som kjente til PPP, 92 prosent hadde fått opplæringsmaterialet, 48 prosent gav brosjyre til pasienten og 51 prosent utstedte resept normalt for to til tre måneders forbruk om gangen. Blant de spurte apotekfarmasøytene var det 16–83 prosent som sjekket reseptens gyldighet, 18–97 prosent sjekket utleveringsmengden og 60–83 prosent fikk påminning om PPP i pc-en ved ekspedering. Blant pasientene var det 65–85 prosent som hadde fått informasjon om PPP, 13 prosent hadde signert egenerklæring om at de hadde fått informasjon, 85 prosent av de som var seksuelt aktive brukte prevensjonsmidler, 15 prosent fulgte instruksene i programmet om graviditetstesting og 44 prosent diskuterte resultatene av graviditetstest med legen før de fikk neste resept. I Nederland fant man behov for å minne apotekfarmasøytene om deres rolle og ansvar i PPP, et nyttig virkemiddel var at farmasøytene fikk en påminning om PPP på pc-en i forbindelse med ekspedering. Tilsvarende studie er ikke gjort i Norge, men hittil er det ingen indikasjoner på at graviditeter under isotretinoinbruk er et problem her.

Erfaringer så langt
Erfaringer så langt viser at for de fleste nye substanser blir det foreslått og vedtatt risikominimeringstiltak. Erfaringen viser også at opplæringsmaterialene lett blir markedsføringsmateriale. Mange risikominimeringstiltak er kostbare. For eksempel er det estimert at det å sende ut et Kjære helsepersonell-brev koster ca. 8 kr per brev. Tiltakene kan bli en belastning for legen, og det er sett eksempler på at leger vegrer seg for å forskrive legemidler med for omfattende risikominimeringstiltak. Dette er aspekter som vil bli nærmere vurdert i det pågående «Reviewing and Learning»-prosjektet i regi av de europeiske legemiddelmyndighetene.

(Publisert i NFT nr. 2/2010 side 22–23.)