Egnede legemiddelformer for barn

Egnet legemiddelform er en forutsetning for etterlevelse, riktig dose, redusert risiko for feil, med andre ord for optimal effekt og sikkerhet. For barn kommer i tillegg behov for legemiddelformer som gir mulighet for fleksibel dosering, siden mange legemidler doseres etter kroppsvekt og ofte må justeres underveis. Mangel på egnede legemiddelformer til barn har gjort at det etter hvert er vanlig praksis å tilpasse voksenmedisiner til barns behov, gjennom knusing, fortynning og ved å lage delmengder av eksisterende preparater. Utfordringene rundt disse problemstillingene er åpenbare og har de siste årene fått økende oppmerksomhet (1).

Barns motivasjon for og forståelse av nødvendigheten av å ta medisinene vil avhenge av alder, modenhet og sykdom­men som behandles, og ikke minst av holdning og motivasjon hos foreldre og omsorgspersoner. Motivasjonen hos barnet vil klart avhenge av bivirkninger, men også av hvorvidt smaken er akseptabel, om tablettene og kapslene er lette å svelge, kort sagt at det å få eller ta medi­siner i seg selv ikke er ubehagelig for barna.

Det er gjort svært få undersøkelser på hva barn generelt foretrekker når det gjelder smak, tablettstørrelser eller forskjellige legemiddelformer, selv om studier har sammenliknet smak og preferanse for spesifikke preparater (2–4). Kartlegginger av forskrivning av legemidler til barn viser at både store tabletter og miksturer med dårlig smak blir forskrevet til barn, men dette betyr ikke nødvendigvis at disse legemiddelformene verken faktisk blir tatt eller anses som egnede for barn. Ofte er mangel på alternativer den eneste årsak til at slike uegnede preparater forskrives.

ORALE LEGEMIDDELFORMER
Oral tilførsel av legemidler er en praktisk måte å gi legemidler på. Tabletter og kapsler er de hyppigst forekommende orale legemiddelformene, blant annet på grunn av egenskaper som stabilitet, doseringsnøyaktighet, pakningsvolum og muligheter for smaksmaskering. Mange barn vil imidlertid oppleve at tabletter og kapsler er vanskelige å svelge, og alternative orale formuleringer vil derfor være nødvendig. For noen vanlig brukte legemidler til barn finnes det alternativer, for eksempel antibiotikamiksturer. Enkelte studier har undersøkt ved hvilken alder barn går over fra å foretrekke mikstur til å foretrekke tabletter (5), men i alle slike kartlegginger vil faktorer som miksturens smak og volum og tablettens størrelse være svært avgjørende, og det er vanskelig å generalisere på bakgrunn av studier på spesifikke preparater eller substanser. En amerikansk kartlegging av årsaker til at barn ikke fullfører legemiddelbehandling fant at vond smak var en betydelig årsak til behandlingsavbrudd, på linje med doseringsfrekvens og bivirkninger (6).  

Tabletter og kapsler
Tabletter og kapslers størrelse og form er av vesentlig betydning for hvorvidt barn vil klare å svelge dem. Hva er problemet med for store tabletter eller kapsler til barn? Barnet kan nekte å ta medisinen, spytte den ut, sette den i halsen eller tygge den. De to første tilfellene har opplagt betydning for etterlevelse. Risikoen for å sette legemidler i halsen skal ikke undervurderes, men det foreligger lite data på at dette er et like stort problem for legemidler som for enkelte matvarer, for eksempel peanøtter. Tygging av tabletter kan være uproblematisk, men kan også ødelegge en tiltenkt modifisert frisetting eller maskering av smak (se nedenfor).

Delestrek eller delekors på tabletter vil definitivt lette administrering til barn,både ved å gi mulighet for å gi mindre doser og ved å lette svelging. Det er imidlertid viktig å være klar over at doseringsnøyaktigheten ikke nødvendigvis vil være optimal når kun deler av tabletter gis på denne måten, siden mange legemidler har delestrek kun for å lette administrering, og ikke for å gi halve dosen. Dersom preparatomtalen anbefaler dosering med halv tablett, skal det være dokumentert at delestreken gir tilstrekkelig doseringsnøyaktighet. Både helsepersonell og foreldre feiltolker delestreker som et klarsignal om at tabletter også kan knuses.

Knusing av tabletter for å lette svelging vil normalt være uproblematisk for tabletter som ikke har drasjering for å beskytte smak eller regulere frisetting. Det kan teoretisk være risiko for at farmakokine­tikken til virkestoffet endres også for ­konvensjonelle tabletter som tygges eller knuses dersom partikkelstørrelse er avgjørende for disintegreringstid, oppløsningstid og absorpsjon. For tabletter med modifisert frisetting av virkestoff vil ­knusing eller tygging normalt innebære betydelige effekter på behandlings­resultatet, i form av overdosering og/eller underdosering.

Mange kapsler kan åpnes og innholdet inntas direkte eller etter utblanding i litt mat eller væske. Det er viktig å vurdere i hvilken grad smaken av kapselinnholdet er akseptabel, at innholdet lett kan fås ut av kapselen og at slik direkte håndtering ikke innebærer risiko ved eksponering (cytostatika og lokalirriterende stoffer).

Mat og tyktflytende drikke kan lette svelging av tabletter og kapsler, og bør benyttes med mindre slikt inntak spesifikt ikke er anbefalt. Det er viktig å unngå mat som barnet ikke bør få aversjon mot. Det er utviklet enkelte hjelpemidler som skal kunne lette svelging av tabletter og kaps­ler. «Pill Glide» er smakstilsatt spray bestående av smørende stoffer som glycerin, xantangummi og sorbitol som kan sprayes i munnen eller på tabletten/kapselen. Et annet konsept er et utvalg av forskjellige smakstilsatte oppløsninger, slik at barna selv kan velge hvilken smak de foretrekker for å lette inntak av tabletter og løsninger.

Enkelte barn vil kunne trenes til å svelge kapsler og tabletter, og slik opplæring kan være aktuelt ved behandling av kroniske sykdommer. For kortere behandlingsperioder, akuttbehandling eller for kliniske forsøk vil dette som regel være en mindre relevant mulighet, og et slikt behov for trening vil ofte være et godt tegn på at størrelsen ikke egentlig er egnet for barna.

De fleste tabletter på markedet har en diameter mellom 5 og 10 mm, og mange barn i fem til seks års alder vil ha problemer med å svelge disse hele. Større tabletter blir en åpenbar utfordring for de fleste barn i og under denne alderen. Ikke mange tablettpreparater på det norske markedet har diameter under 5 mm, men det finnes teknologi for å lage mindre ­tabletter (minitabletter) med diameter 1–2 mm. Slike tablettformuleringer vil kunne kombinere viktige egenskaper som stabilitet og drasjeringsmuligheter med barnas behov for brukervennlighet og doseringsnøyaktighet, og legemiddelformer som dette bør absolutt ha en fremtidig rolle for medisiner til barn. En engelsk studie har vist at 3 mm tabletter aksepteres relativt godt av fire–femåringer, mens mer enn halvparten av barn under fire år hadde problemer med å svelge disse tablettene uten å tygge dem (7). En nylig undersøkelse viser imidlertid at 2 mm minitabletter kan aksepteres godt av barn helt ned i seks månedersalder (8).

Alternative tablettformer
Oppløselige/dispergerbare tabletter er svært godt egnet til barn forutsatt at ­volumet som er nødvendig for oppløsning/dispergering ikke er for stort og at smaken er akseptabel.

Legemidler som administreres og skal oppløses i munnhulen, enten på tungen, under tungen, inntil kinnet eller liknende, vil alle unngå utfordringene med svelgeproblemer og være alternative egnede legemiddelformer til barn. Det er relativt stort fokus på legemiddelformer som smeltetabletter, tynne filmer («wafers») og andre munnløselige legemiddelformer (9–11) og hvordan de mange tekniske utfordringene som stabilitet, «drug load» og doseringsnøyaktighet kan løses. For noen av disse legemiddelformene er hensikten at legemidlet skal absorberes fra munnhulen, mens andre er ment for opptak etter svelging. Vanskelighetene her kan ligge i å sikre forutsigbar absorpsjon, som for enkelte substanser kan variere betydelig. Tiden som preparatet må være i munnhulen bør ikke være kritisk dersom dette kan ha betydning for absorpsjon og dermed effekt. Risikoen ved svelging vil også avgjøre hvor langt ned i alder slike formuleringer kan være anvendelige. Størrelse og volum vil også være viktige faktorer. Også mini-smeltetabletter er under utvikling og kan bli et godt alternativ for barn (12). Antall preparater med smeltetabletter har økt betydelig de siste årene, og bør få enda større plass i utvalget av legemidler til barn. «Fler­bruks»-legemiddelformer, som for eks­em­pel oppløselige tabletter som kan administreres både i munnen som smeltetabletter og som oppløselig tablett, kan dekke et stort spekter av behov og i prinsippet benyttes i alle aldersgrupper (13).

Pulver og granulat er godt egnet til barn forutsatt at riktig doseringsutstyr er tilgjengelig. Granulat kan, på samme måte som minitabletter, gi mulighet for både enterodrasjering og depotformulering og dermed dekke et viktig behov hos barn.

Delvolum
Selv om enkelte legemiddelformer som benyttes til barn i prinsippet kan være egnet, som f.eks. et granulat eller en oppløselig tablett, blir det likevel ofte en utfordring å gi riktig dose dersom styrkene på preparatene ikke er tilpasset barn. Å gi mindre doser av slike preparater ved å tilsette vann og gi et delvolum forutsetter en homo­gen løsning. Dette er ofte ikke tilfelle og kan gi betydelig usikkerhet i dosering (14).   

Miksturer
Flytende løsninger muliggjør tilpassing av doser til barn av forskjellige alders­grup­per og tillater også i større grad finjusteringer av dosen i løpet av behandlingen. Behovet for smaksmaskering vil ofte være større siden vond smak ofte vil være mer ­frem­tredende for flytende legemidler. Imidler­tid kan løsninger lett tilsettes smak og smakskorrigerende forbindelser, men ut­fordr­ingene med optimal smaks­maskering er utvilsomt ofte større enn en drasjerings­prosess for legemiddelformer som tabletter og kapsler (14). Bruk av sukker til smakskorrigering av miksturer er vanlig, gjerne sammen med andre smakstilsetninger, og tilstrekkelig tann­hygiene må sikres ved langvarig bruk. Lav pH vil også være ­viktig for eventuelle effekter på tann­emaljen.

Ofte må miksturer tilsettes konserveringsmidler for å gi en akseptabel brukstid. Substanser som er vanskelig løselige i vann kan kreve andre løsningsmidler som etanol og propylenglykol, eller tilsetning avløselighetsfremmende hjelpestoffer. På denne måten vil flytende legemidler ofte måtte få en mer kompleks sammensetning enn faste legemiddelformer.
Suspensjoner brukes for tungt løselige substanser, men selv om smakskorrigering i noen tilfeller vil være mindre nødvendig her, er den viktigste utfordringen knyttet til doseringsnøyaktighet. Risikoen for feil­doseringer kan være stor om ikke helsepersonell, barn og foreldre har tilstrekkelig informasjon om riktig håndtering av preparatet.

Smak og volum vil være de avgjørende faktorene for i hvilken grad barn aksepterer et flytende legemiddel, og styrken på flytende løsninger vil derfor ofte være ­viktig. Konsentrerte løsninger som dråper vil kunne være egnet for enkelte lege­midler der lite volum er ønskelig, men det er viktig å understreke at dette krever ­doseringshjelpemiddel som sikrer tilstrek­kelig nøyaktig dosering, og det er vist at en enkelt faktor som vinkel på dråpetelleren kan gi betydelig utslag i dose. Dråper er derfor ikke egnet for legemidler der doseringen er kritisk.

REKTALE LEGEMIDDELFORMER
Rektale legemiddelformer har lang ­tradisjon i mange land, og er et nyttig alternativ i situasjoner der det å gi legemidler gjennom munnen ikke er mulig eller hensiktmessig, noe som ofte er tilfelle til barn. Utfordringene er oftest knyttet til usikker biotilgjengelighet, særlig for ­stikkpiller. Mangel på passende styrker gjør disse preparatene ofte likevel mindre egnet til barn, og deling av stikkpiller anbefales generelt ikke. Rektalløsninger har vært et nyttig alternativ til injeksjoner blant annet ved behandling av akutte ­epileptiske anfall, men avløses etter hvert av mer brukervennlige alternativ som for eksempel bukkal administrasjon. Alder er en viktig faktor for i hvilken grad rektal administrering aksepteres av barn, og for eldre barn er dette ofte ikke en ønsket legemiddelform. I tillegg er det viktig å være oppmerksom på at det er til dels store kulturelle forskjeller i hvilken grad rektal administrering anses som aksep­tabelt.

PARENTERALE LEGEMIDDELFORMER
– INJEKSJONER OG INFUSJONER
For alvorlig syke pasienter og for enkelte grupper legemidler er parenteral tilførsel en nødvendighet for å sikre effekt.

Volum kan være en kritisk faktor, særlig for nyfødte og andre barn med væske­restriksjoner, og det vil ofte være ønskelig å gi dosene i små volum. Dette må imidlertid balanseres mot mulighetene for tilstrekkelig doseringsnøyaktighet både under tillaging og administrering av dosen. Høy konsentrasjon vil kunne være et problem for irriterende stoffer dersom disse skal gis i perifere vener, og mulighetene for fortynning kan her være viktig og nødvendig. Samtidig vet man at risikoen for medisineringsfeil (regnefeil, fortynningsfeil) øker med antallet fortynninger. Også høy osmolalitet og ekstreme pH-verdier kan resultere i lokalirritasjon av vener og dermed behov for fortynning. Spesielt utfordrende blir dette ved væske­restriksjoner eller andre tilfeller der fortynning ikke er ønskelig.

Elektrolyttbelastningen kan bli stor ved bruk av fysiologisk saltvann som fortynningsvæske, særlig til nyfødte. Hos disse foretrekkes det derfor at preparatene kan fortynnes i glukose 50 mg/ml. Volum og type skyllevæske må også tas med i denne sammenhengen.

Flerdosebeholdere vil ofte være praktiske og økonomiske, men forutsetter tilsetning av konserveringsmidler og eventuelt stabiliserende stoffer. Det er engenerell anbefaling at konserveringsmidler bør unngås om mulig (16), og andelen ukonserverte preparater i endosebeholdere øker. Slike preparater vil ofte ha standardiserte doser, noe som normalt er mindre relevant for barn der variasjoner i doser er betydelige.

Både for flerdosebeholdere og endosebeholdere vil det som oftest være nødvendig å gi delvolum til barn. God merking av styrken på preparatet er vesentlig i denne sammenheng for å hindre feil­medisinering, særlig fordi styrken kan angis som totalinnhold i endosebeholdere og ikke per ml som vi er vant til i Norge.

For de minste barna der dosene ofte er svært små er risikoen for å gi ti ganger forordnet dose et reelt problem. For å unngå dette bør totaldosen i et egnet preparat ideelt sett inneholde mindre enn ti ganger minste dose som kan være aktuelt for barn.

Nålefrie injeksjonssystemer finnes på markedet for enkelte insulin- og vekst­hormonpreparater. Dette kan være nyttig alternativ for barn som opplever injeksjoner som særlig ubehagelige (15). Imidlertid vil de fleste barn bli vant til injeksjoner, og tynne kanyler, små volum og tilpasset utstyr har i stor grad lagt til rette for dette.

DOSERINGS- OG ADMINISTRERINGSUTSTYR
Det er en forutsetning for en egnet legemiddelform at dosen kan gis med god nok nøyaktighet, og at dette kan gjøres på en enkel, sikker og brukervennlig måte. Medisinskjeer og medisinbeger har ­gjen­nom årene vært mye benyttet for miks­turer, men studier viser at målefeilene i mange tilfeller kan være betydelige (13, 17). Spesielt vil dette avhenge av løsningens viskositet, og betydningen vil bestem­mes av hvor kritisk dosen er. Generelt anbefales derfor sprøyter til opptrekk av miksturer. Risikoen for å koble sprøyter med orale løsninger til venekanyler har ført til en sterk anbefaling om alltid å bruke orale sprøyter, som har annen ­tykkelse i spissen som ikke muliggjør slik kobling.

Nyere administreringshjelpemidler for orale medisiner er også under utvikling. Ferdig doserte pulver festet i måleskje, som ved tilsetning av vann sveller og letter svelging, administreringssystemer basert på prinsipper som smokk og tåteflaske, og sugerør fylt med legemiddel (pulver, granu­lat) som barnet kan innta gjennom ønsket drikke er noen slike eksempler (18) (se figur 1 og 2). Slike hjelpemidler kan i mange tilfelle løse problemer med smak, svelging eller praktisk håndtering, men gir ikke nødvendigvis de sårt tiltrengte mulighetene for å tilpasse dose etter barnets alder.

Mye fokus har blitt satt på inhalasjons­utstyr og egnethet i forhold til barn, og dette er et område der barns behov i stor grad er ivaretatt. Tilpassede munnstykker, «spacere» – reservoarer, inspirasjons-utløste doseringsmekanismer og størrelse på forstøvere er noen av de faktorene som både sikrer riktig dosering og bedrer brukervennligheten av inhalasjonspreparater. Alle enheter må være tilpasset barnets alder og preparatet som brukes.

Optimalt utstyr for parenteral administrering av legemidler innebærer alt fra tilstrekkelig presise infusjonspumper til brukervennlige bærbare enheter. Pennene som benyttes blant annet for insulinpreparater og veksthormoner har lukket system, praktisk flerdosebeholder og muliggjør i stor grad individuell dosering. Forutsatt at mulighetene fordosejusteringer er tilpasset barnedosene, kan slike penner ha et stort bruksområde også for andre terapiområder. Stadig flere ferdigfylte sprøyter har kommet på markedet, beregnet for engangsbruk, oftest i standarddoser for voksne. Administrering av deler av volumet i den ferdigfylte sprøyten vil som oftest innebære komplisert praktisk håndtering, med risiko for feilmedisinering og mikro­biell kontaminering.

HJELPESTOFFER
Legemidlers hjelpestoffer skal i utgangspunktet være farmakologisk inaktive. Eventuelle effekter vil imidlertid avhenge av dose og av utvikling og modenhet hos pasienten, og sikkerhet og egnethet av hjelpestoffer må ses i sammenheng med dette. Fokuset på medisiner til barn og særlig bevisstheten rundt de minste barnas særegne fysiologi, deres nedsatte meta­bolismeevne og mulige økte følsomhet har satt lys på sikkerheten av enkelte velkjente hjelpestoffer. Mange preparater har blitt benyttet til barn i årenes løp, men likevel mangler det gode, barnespesifikke data vedrørende sikkerhet av hjelpestoffer hos barn. Særlig for nyfødte og premature har flere studier antydet uforsvarlig høy eksponering (19, 20), men fokus har også vært på hjelpestoffer i preparater til større barn (21).

Blant hjelpestoffene som har vært under diskusjon er oppløsningsmidler som etanol og propylenglykol, konserveringsmidler som benzylalkohol og parabener, søtningsstoffer samt fargestoffer. Generelt er det viktig å være klar over at de anbefalte grensene for inntak (for eksempel ADI) som regel er fastsatt basert på data for voksne, og er ikke nødvendigvis relevante for barn. Dette vil kunne være særlig aktuelt for enkelte hjelpestoffers mulige hormonliknende effekter, der langtidsbruk hos små barn vil kunne forventes å ha andre konsekvenser enn hos voksne.

Det pågår initiativ for å kartlegge bedre eksisterende informasjon om sikkerhet av hjelpestoffer til barn (22), samt prosjekter der sikkerhet av hjelpestoffer som benyttes til barn skal undersøkes, blant annet i nyfødte (23).

KAN MEDISINER TIL BARN BLI FOR ATTRAKTIVE?
Det er et tilbakevendende spørsmål hvorvidt det er et problem at medisiner kan bli for attraktive for barn. For god smak, for attraktiv fremtoning, for enkel og praktisk legemiddelform kan i teorien være en ­risiko for at barn tar mer medisiner enn det som er riktig. Ansvaret for slik feilbruk hviler primært på foreldre og omsorgs­personer, som til enhver tid har et ansvar for å holde medisiner utenfor barns ­rekkevidde. Produkter med virkestoff som ikke har spesielle smaksproblemer bør ikke nødvendigvis tilsettes smaksstoffer, mens andre virkestoff vil ha uttalt behov for smakskorrigering eller andre til­pasninger. Det primære må være å sørge for at produktet ikke forhindrer riktig medisinering av barnet.

BEDRE TIDER I VENTE?
Det er iverksatt tiltak i Europa for å få flere medisiner godkjent til barn, mer data for effekt og sikkerhet av legemidler til barn, og flere medisiner tilpasset barn (24). Egnede formuleringer inngår som en selvfølgelig del av dette arbeidet, og veiledende dokumenter har blitt utarbeidet og er under utvikling (25–27). Nyere legemiddelformer og ny teknologi er under utvikling og kan gi bedre muligheter for å lage egnede formuleringer til barn. Mer data er samtidig nødvendig for å bedre belyse områder som egnethet av formuleringer i forhold til alder og sykdom, barns preferanser og sikkerhet av hjelpestoffer. Målet må være å sikre at også barn fårlegemidler som gir den rette dosen på en praktisk, brukervennlig og sikker måte.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Referanser

1. Nunn T, Williams J. Formulation of medicines for children. Br J Clin Pharmacol. 2005 Jun; 59: 674–6.
2. Bagger-Sjöbäck D, Bondesson G. ­Taste evaluation and compliance of two paediatric formulations of phenoxymethylpenicillin in children. Scand J Prim Health Care 1989 Jun; 7: 87–92.
3. Ameen VZ, Pobiner BF, Giguere GC et al. Ranitidine (Zantac) syrup versus Ranitidine effervescent tablets (Zantac EFFERdose) in children: a single-center taste preference study. Paediatr Drugs 2006; 8: 265–70.
4. Verrotti A, Nanni G, Agostinelli S  et al. Effects of the abrupt switch from solution to modified-release granule formulation of valproate. Acta Neurol Scand. 2011 Jun 28. doi: 10.1111/j.1600-0404.2011. 01568.x. (Epub ahead of print.)
5. Schirm E, Tobi H, de Vries TW et al. Lack of appropriate formulations of medicines for children in the community. Acta Paed 2003; 92: 1486–9.
6. American Academy of Pediatrics. Many patients don’t comply with prescription regimens: survey from the AAP Division of Health Policy Research. AAP News 2001; 18: 213.
7. Thomson SA, Tuleu C, Wong ICK et al. Minitablets: New Modality to Deliver Medicines to Preschool-Aged Children. Pediatrics 2009; 123: e235–e238.
8. Spomer N, Klingmann V, Stoltenberg I et al. Acceptance of uncoated mini-tablets in young children: results from a prospective exploratory cross-over study. Arch Dis Child. 2012 Jan 17 (doi:10.1136/archdis child-2 of 4 2011-300958).
9. Goel H, Rai P, Rana V et al. Orally disinte­grating systems: innovations in formulation and technology. Recent Pat Drug Deliv Formul 2008; 2: 258–74.
10. AlHusban FA, El-Shaer AM, Jones RJ et al. Recent patents and trends in orally disintegrating tablets. Recent Pat Drug Deliv Formul 2010 Nov; 4: 178–97.
11. Hoffmann EM, Breitenbach A, Breitkreutz J. Advances in orodispersible films for drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2011 Mar; 8: 299–316.
12. Stoltenberg I, Breitkreutz J. Orally disinte­grating mini-tablets (ODMTs) – a novel solid oral dosage form for paediatric use. Eur J Pharm Biopharm 2011 Aug; 78: 462–9.
13. Breitkreutz J, Boos J. Drug delivery and formulations. I: Seyberth HW et al. (red.), Pediatric Clinical Pharmacology, Handbook of Experimental Pharmacology 205: 91–107, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011.
14. Broadhurst EC, Ford JL, Nunn AJ et al. Dose uniformity of samples prepared from dispersible aspirin tablets for paediatric use. EJHP Science 2008; 14: 27–31.
15. Cram A, Breitkreutz J, Desset-Brèthes S et al. European Paediatric Formulation Initiative (EuPFI). Challenges of developing palatable oral paediatric formulations. Int J Pharm 2009 Jan 5; 365: 1–3.
16. European Medicines Agency. Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product. EMEA/CHMP/QWP/396951/ 2006, 2007.
17. Yin HS, Mendelsohn AL, Wolf MS et al. Parents` medication administration errors: role of dosing instruments and health literacy. Arch Pediatr Adolesc Med. 2010 Feb; 164: 181–6.
18. Walsh J et al for European Paediatric Formulation Initiative (EuPFI). Delivery devices for the administration of paediatric formulations: overview of current practice, challenges and recent developments. Int J Pharm 2011 Aug 30; 415: 221–3.
19. Whittaker A, Currie AE, Turner MA et al. Toxic additives in medication for preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94: F236–40.
20. Shehab N, Lewis CL, Streetman DD et al. Exposure to the pharmaceutical excipients benzyl alcohol and propylene glycol among critically ill neonates.Pediatr Crit Care Med 2009 Mar; 10: 256–9.
21. Ursino MG, Poluzzi E, Caramella C et al. Excipients in medicinal products used in gastroenterology as a possible cause of side effects. Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jun 1; 60: 93–105.
22. European Paediatric Formulation Initiative (EuPFI), www.eupfi.org/subpage7.html (søkedato 20. nov 2011).
23. European Study on Neonatal Exposure to Excipients (ESNEE). www.esnee.eu/ ­(søkedato 20. nov 2011).
24. Regulation (EC) no 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use. http://ec.europa.eu/ health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_ 1901/reg_2006_1901_en.pdf (søkedato: nov 2011).
25. European Medicines Agency. Reflection paper: Formulations of Choice for the Paediatric Population. EMEA/CHMP/PEG/194810/2005, 2006.
26. European Medicines Agency. Guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonate. EMEA/536810/2008, 2010.
27. European Medicines Agency. Draft guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use. EMA/CHMP/QWP/180157/2011, 2011.

Manuskriptet ble mottatt 21. november 2011 og godkjent 6. februar 2012.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2012; 3: 12–6.