Jeg leste den nylige artikkelen Har vi glemt problemet med COX-2-hemmere? av Bandlien og Espnes med stor interesse (1). Økende bruk av tradisjonelle NSAIDs og selektive COX-2-hemmere (koksiber) er både aktuelt og viktig, og jeg deler mange av bekymringene de løfter frem. Imidlertid mener jeg at fremstillingen av den kardiovaskulære risikoen ved NSAID-bruk, spesielt koksiber, er unyansert.

COX-1 og COX-2-balansen er forenklet fremstilt

Bandlien og Espnes beskriver COX-1 og COX-2 som to enzymer med ulike funksjoner som balanserer hverandre: COX-1 er sentralt i trombocytters produksjon av tromboksan A2, som fremmer trombocyttaggregasjon (2). COX-2 derimot, bidrar til endotelets vasodilaterende egenskaper gjennom produksjon av prostasyklin (2). Den naturlige slutningen er at dersom begge enzymer hemmes, vil balansen opprettholdes, mens om bare COX-2 hemmes, vil ekvilibriet forrykkes (1).

Denne enkle forklaringsmodellen med et pro- og et antitrombotisk enzym forenkler imidlertid virkeligheten. Selv om kliniske studier, biomarkørforskning og dyreforsøk støtter at selektiv COX-2-hemming er en vesentlig faktor for kardiovaskulær risiko ved NSAID-bruk, er det ikke entydige bevis på at dette kan balanseres ved samtidig COX-1-hemming med tradisjonelle NSAIDs (2). En metaanalyse av 31 studier, publisert i BMJ, fant heller ingen klar sammenheng mellom koksibenes COX-2-spesifisitet og den kardiovaskulære risikoen de medførte (3). Det er altså rimelig å anta at underliggende mekanismer går ut over den dikotomien som Bandlien og Espnes presenterer.

 
Bandlien og Espnes fremstiller celekoksib som et NSAID som medfører høy risiko for kardiovaskulær sykdom, tilsynelatende på linje med andre koksiber. Dette samsvarer imidlertid i liten grad med tilgjengelig evidens.

 

For det første er skillet mellom COX-1 og COX-2 sine oppgaver mindre klare enn modellen antyder. COX-1 spiller også en rolle for prostasyklinproduksjonen i endotelet (2). Når forfatterne fremhever den kardioprotektive effekten av acetylsalisylsyre (ASA) som eksempel på ren COX-1-hemming, nevnes ikke at ASA skiller seg fra andre NSAIDs ved å hemme COX-1 irreversibelt (2, 4). Fordi trombocyttene ikke har cellekjerne, kan de ikke danne nytt COX-1 etter eksponering for ASA, mens endotelcellene kan regenerere enzymet. Videre eksponeres trombocyttene i større grad for ASA enn endotelcellene på grunn av førstepassasjemetabolisme i leveren. Dette skaper en «pro- og antitrombotisk balanse» knyttet til COX-1 alene, og denne kan forrykkes uten vesentlig innblanding fra COX-2. Når man i tillegg tar hensyn til at COX-2 oppreguleres ved inflammasjon og at NSAIDs kan ha ulik kardiovaskulær risikoprofil hos pasienter med kroniske inflammatoriske sykdommer sammenliknet med den generelle befolkningen, blir det tydelig hvor komplekse disse mekanismene er (5).

Videre er det ikke bare NSAIDs direkte effekt på karene som har betydning for kardiovaskulære hendelser. Som Bandlien og Espnes nevner i sin artikkel, er både COX-1 og COX-2 konstitutivt uttrykt i nyrene, hvor COX-2 har en sentral rolle i reguleringen av væske- og saltbalansen, og følgelig også blodtrykket (6). Videre peker studier på at COX-2 uttrykt i hjernen, gastrointestinaltraktus og thymus, kan modulere kardiovaskulær risiko gjennom hittil ufullstendig kartlagte mekanismer (2, 6).

En annen relevant mekanisme involverer balansen mellom prostanoider og leukotriener. Når COX-enzymene hemmes, reduseres prostanoidproduksjonen, hvilket igjen medfører økt tilgjengelighet av arakidonsyre for leukotrien-syntese (7). Overaktivering av leukotrienveien er assosiert med proinflammatoriske og aterogene effekter som kan øke kardiovaskulær risiko.

Farmakokinetikken til NSAIDs bør også vurderes når man vurderer deres kardiovaskulære bivirkningsprofil. Eksempelvis kan et medikament med kort halveringstid, som celekoksib, tillate raskere gjenoppretting av den vaskulære prostanoidbalansen, noe som kan redusere kardiovaskulær risiko (8, 9). Derimot har rofekoksib (Vioxx) en betydelig lengre halveringstid med potensielt større innvirkning på kardiovaskulær risiko.

Samlet sett viser dette at den kardiovaskulære risikoen ved NSAID-bruk sannsynligvis involverer mange flere fysiologiske, homøostatiske og farmakokinetiske faktorer enn hva en enkel modell basert på TXA2 og PGI2 kan forklare.

En klasseeffekt av koksiber?

Bandlien og Espnes fremstiller celekoksib som et NSAID som medfører høy risiko for kardiovaskulær sykdom, tilsynelatende på linje med andre koksiber. Dette samsvarer imidlertid i liten grad med tilgjengelig evidens. PRECISION-studien fra 2016, en av de største og mest velkontrollerte studiene som sammenlikner kardiovaskulær sikkerhet mellom NSAIDs, viste at celekoksib i moderate doser hadde en lavere eller tilnærmet lik risiko for kardiovaskulære hendelser sammenliknet med ibuprofen og naproksen (10). Liknende effekter ses også i flere andre studier (11, 12). Fremstillingen av etorikoksib som et medikament med en kardiovaskulær bivirkningsprofil på linje med rofekoksib har heller ikke noe klart vitenskapelig belegg, foruten tall som viser at man oppnår omtrent samme grad av COX-2-hemming (13–15).

Dette kan virke som flisespikkeri, men det har praktiske konsekvenser. Å fastholde på utdaterte modeller kan påvirke valg av NSAIDs og føre til forskrivning av medikamenter med faktisk høyere risiko for kardiovaskulære bivirkninger. Min erfaring tilsier at mange leger, inkludert revmatologer, kardiologer og allmennpraktikere, unngår celekoksib til fordel for medisiner som etorikoksib eller diklofenak. Dette gjøres på bakgrunn av oppfatningen om at de sistnevnte er mer potente, men med samme sikkerhetsprofil som celekoksib, til tross for at evidensen peker i retning av at celekoksib har en betydelig lavere kardiovaskulær risiko. Kontraindikasjonene som er spesifisert i Felleskatalogen (hjertesvikt [NYHA II–IV], etablert iskemisk hjertesykdom, perifer arteriesykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom) kan også gi inntrykk av en enhetlig «klasseeffekt» for koksiber, selv om dette i stor grad ser ut til å være basert på forsiktighet, snarere enn klinisk dokumentasjon (16, 17).

Etter Vioxx-skandalen har forståelsen av kardiovaskulær risiko ved NSAID-bruk utviklet seg betraktelig. Den enkle modellen basert på en balanse mellom tromboksan A2 og prostasyklin har i stor grad blitt forlatt som den primære forklaringen, og anses nå som én blant flere faktorer. Dermed må hver enkelt NSAID vurderes individuelt, basert på resultater fra kliniske studier, snarere enn på bakgrunn av en teoretisk klasseeffekt eller forenklede huskeregler.

 

  1. Bandlien CL, Espnes KA. Har vi glemt problemet med COX-2-hemmere? Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2025; 4: 22–4.
  2. Mitchell JA, Kirkby NS, Ahmetaj-Shala B et al. Cyclooxygenases and the cardiovascular system. Pharmacol Ther 2021; 217: 107624.
  3. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342: c7086.
  4. Blobaum AL, Marnett LJ. Structural and functional basis of cyclooxygenase inhibition. J Med Chem 2007; 50: 1425–41.
  5. Braun J, Baraliakos X, Westhoff T. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk – a matter of indication. Semin Arthritis Rheum 2020; 50: 285–8.
  6. FitzGerald GA. COX-2 and beyond: Approaches to prostaglandin inhibition in human disease. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 879–90.
  7. Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Reboul P, Pelletier JP. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2003; 62: 501–9.
  8. Schmidt M, Lamberts M, Olsen AMS et al. Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2016; 37: 1015–23.
  9. Varga Z, Sabzwari SRA, Vargova V. Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Under-Recognized Public Health Issue. Cureus 2017; 9: e1144.
  10. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH et al. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med 2016; 375: 2519–29.
  11. MacDonald TM, Hawkey CJ, Ford I et al. Randomized trial of switching from prescribed non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs to prescribed celecoxib: the Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial (SCOT). Eur Heart J 2017; 38: 1843–50.
  12. White WB, West CR, Borer JS et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol 2007; 99: 91–8.
  13. De Vecchis R, Baldi C, Di Biase G et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib or etoricoxib: a meta-analysis of randomized controlled trials which adopted comparison with placebo or naproxen. Minerva Cardioangiol 2014; 62: 437–48.
  14. Howes LG. Selective COX-2 inhibitors, NSAIDs and cardiovascular events - is celecoxib the safest choice? Ther Clin Risk Manag 2007; 3: 831–45.
  15. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011; 8: e1001098.
  16. European Medicines Agency (EMA). Celecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, Parecoxib, and Valdecoxib - Article 31 referral - Annex I, II, III. 2005.
  17. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens warning that non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes. 2015.

(Publisert i NFT nr. 6/2025 side 28-29)