Farmasøytiske applikasjoner av silisiumnanopartikler

Bakgrunn og hensikt

Legemiddelbærere brukes til å endre egenskaper til legemidler uten å påvirke deres biologiske aktivitet. Ved å innkapsle virkestoff i nanopartikulære bærere kan man kontrollere opptak, transport og akkumulering i ulike organer. Formålet er å maksimere terapeutisk effekt og minimere bivirkninger (1). For eksempel kan legemidler med lav vannløselighet få raskere oppløsningshastighet ved å begrense krystallvekst i mesoporøse materialer (2–50 nm porestørrelse).

Mange studier har vist at porøse silisiumpartikler er lovende for dette formålet og som legemiddelbærere generelt (2, 3). Utfordringen ligger i den kompliserte fremstillingen som krever etsing av silisiumwafere med flussyre (4). Hensikten med denne oppgaven var å studere en ny type silisiumnanopartikler, produsert ved kjemisk dampdeponering i en storskala reaktor med et sentrifuge-element (centrifugal chemical vapor deposition, cCVD). Vi undersøkte om denne typen nanopartikler egner seg for farmasøytiske applikasjoner, primært til innkapsling av virkestoff og kontrollert frisetting.

Litteraturen viser at silisiumnanopartikler kan produsere hydrogengass under kroppsliknende betingelser (5). Medisinsk anvendelse av hydrogengass baserer seg blant annet på dets egenskaper som en antioksidant (6). Tidligere har hydrogengass blitt administrert ved inhalasjon eller ved å drikke vann mettet med hydrogen, noe som begrenser inntaket på grunn av gassens brennbarhet og lave løselighet. I denne oppgaven undersøkte vi om cCVD-partiklene kunne brukes til oral administrasjon av hydrogengass, som kan være enklere, mindre farlig og gi en større dose.

Materiale og metoder

Silisiumpartiklene ble produsert i en cCVD-reaktor (se figur 1) og levert av Dynatec Engineering AS. Karakterisering av partiklene ble gjort med mange ulike teknikker. Størrelse, morfologi og overflateareal ble analysert med dynamisk lysspredning (DLS), elektronmikroskopi (EM) og Brunauer-Emmett-Teller (BET)-metoden. Komposisjon og overflate ble blant annet undersøkt med røntgendiffraksjon (XRD), fourier-transform infrarød spektroskopi (FTIR), termogravimetrisk analyse (TGA) og zetapotensialmålinger i DLS. Hver av disse metodene har sine styrker og svakheter. Coating av cCVD-partiklene ble utført enten kovalent med for eksempel polyetylenglykol (PEG), eller ved adsorpsjon med surfaktanter, albumin eller liposomer.

Egnethet for bruk i medisin ble hovedsakelig studert in vitro. Dette inkluderer stabilitetsstudier, degraderingsstudier, celleviabilitetsstudier og innlasting og frisetting av en rekke virkestoffer, hovedsakelig med lav vannløselighet. Syklodekstrin-komplekser av noen virkestoff ble også undersøkt. Frisetting ble testet ved enten kroppstemperatur eller romtemperatur, med enten magnetisk røring eller rullebrett, ved enten fysiologisk pH (7,4) eller pH lik som i magen (2,0). Væskekromatografi (HPLC) ble brukt til å kvantifisere frigitt legemiddel. Hydrogenfrisetting ble målt ved kroppstemperatur og ved ulike pH-verdier mellom 7,4 og 10,0. En litteraturstudie om medisinsk bruk av hydrogengass ble også utført.
 

Resultater

Ulike karakteriseringsteknikker viste at cCVD-partiklene kan lages som sfæriske kuler eller med en «snølykt»-struktur med porer som egner seg for innlasting av virkestoff. En porøs partikkeltype med høyt overflateareal på 60 m²/g og DLS-størrelse på 210 nm ble valgt ut for nærmere studier. Stabilitetsstudier viste at den porøse strukturen forble intakt, at partiklene var stabile under lagring og at degradering (opptil 95 %) skjedde over 24 timer. Partiklene agglomererte i saltvann, men ulike coatinger kunne redusere dette. Celleviabilitet viste også tilfredsstillende resultater.

Frisettingsstudier viste at virkestoffer med lav vannløselighet (høy logP verdi) kan få en forbedret oppløsningsevne når de var lastet inn i porøse cCVD-partikler. Høyere overflateareal og porevolum på cCVD-partiklene ble assosiert med økt frisettingshastighet for de fleste virkestoff. Celekoksib viste signifikant forbedring i oppløsningsevne når det var lastet inn i partiklene, noe som ble knyttet til en ikke-krystallinsk form av virkestoffet. Oppløsningshastigheten ble ytterligere forbedret når syklodekstrin-komplekser av celekoksib og andre virkestoff var lastet inn i partiklene. Disse funnene er illustrert i figur 2.

En oversikt over de kliniske studiene utført med hydrogengass viste medisinsk potensial for behandling av en rekke sykdommer inkludert kreft, hjerte- og karsykdommer og sykdommer i sentralnervesystemet. cCVD-partiklene viste en svært god evne til å produsere hydrogengass. Reaksjonen var base-katalysert med nesten 100 % teoretisk utbytte ved pH 8–10 og over 80 % ved pH 7,4. Partikler lastet med virkestoff produserte også hydrogen, men noe redusert, slik at partiklene kan brukes til kombinert levering av både hydrogen og virkestoff.
 

Diskusjon

Sammenliknet med silisiumpartikler produsert fra etsing av wafermateriale har cCVD-partiklene fordelen av enklere storskalaproduksjon, noe som er sentralt for kommersiell suksess. Selv om cCVD-partiklene har lavere porøsitet enn waferpartiklene, viser studiene gjort i denne oppgaven tilsvarende evne til å øke oppløsningshastighet av tungt løselige virkestoff. Kombinasjon med syklodekstrin, som ikke er blitt studert tidligere, viste enda sterkere forbedringer. Dette kan øke biotilgjengelighet av dårlig vannløselige legemidler, som er et stort problem for anslagsvis 40 % av legemidler på markedet og opptil 90 % av legemidler under utvikling (7). Økt biotilgjengelighet kan bidra til at lavere doser trengs for å oppnå samme blodkonsentrasjon, noe som vil føre til lavere miljøpåvirkninger, færre bivirkninger i mage- og tarmsystemet og reduserte kostnader knyttet til legemiddelproduksjon.

cCVD-partiklenes evne til å produsere hydrogen ser ut til å overgå det som er rapportert for andre typer silisiumpartikler. Dette gjelder spesielt under fysiologiske betingelser med pH lavere enn 8. Andre typer silisiumpartikler har også blitt brukt i dyreforsøk, hvor de har vist positive effekter av hydrogengassen som produseres (8). Selv om studiene med cCVD-partiklene har gitt mange positive resultater, har de hovedsakelig blitt utført in vitro. Videre forskning bør i større grad inkludere dyreforsøk for å undersøke effektene in vivo.
 

Konklusjon

Kort oppsummert viste våre studier at silisiumpartikler laget ved cCVD har potensial for medisinsk bruk. Dette inkluderer forbedring av dårlig vannløselige legemidler og effektiv levering av medisinsk hydrogen. Videre forskning, spesielt in vivo, er nødvendig for videre utvikling av denne teknologien.
 

Referanser

1. Lammers T, Kiessling F, Ashford M et al. Cancer nanomedicine: is targeting our target? Nat Rev Mater 2016; 1: 16069.
2. Salonen J, Laitinen L, Kaukonen AM et al. Mesoporous silicon microparticles for oral drug delivery: Loading and release of five model drugs. J Control Release 2005; 108: 362–74.
3. Santos HA, Mäkilä E, Airaksinen AJ et al. Porous silicon nanoparticles for nanomedicine: preparation and biomedical applications. Nanomedicine 2014; 9: 535–54.
4. Lee J, Um HJ, Sailor MJ et al. Adaptive Cavitation Ultrasonication for Large-Scale Preparation of Porous Silicon Nanoparticles. ACS Applied Nano Materials 2024; 7: 9460–8.
5. Kobayashi Y, Imamura R, Koyama Y et al. Renoprotective and neuroprotective effects of enteric hydrogen generation from Si-based agent. Scientific Reports 2020; 10: 5859.
6. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med 2007; 13: 688–94.
7. Loftsson T, Brewster ME. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. J Pharm Pharmacol 2010; 62: 1607–21.
8. Koyama Y, Kobayashi Y, Kobayashi H et al. Diverse Possibilities of Si-Based Agent, a Unique New Antioxidant. Antioxidants 2023; 12: 1061.

(Publisert i NFT nr. 4/2025, side 32–33)