Persontilpasset medisin gjennom 3D-printing og nye verktøy for amorfe formuleringer

Bakgrunn og hensikt

Virkestoffer med lav løselighet i vann er en utfordring å formulere til effektive legemidler med tilfredsstillende biotilgjengelighet. Amorfe legemidler har et potensial for å øke den tilsynelatende løseligheten og absorpsjonen av virkestoffer (1). En klassisk utfordring ved fremstilling av amorfe legemidler er den iboende ustabiliteten, som skyldes det høyere energinivået i den amorfe fasen. Dette gjør at amorfe legemidler har en tendens til å krystallisere over tid og dermed miste fordelen ved å være i amorf form (2). En etablert måte å fremstille amorfe legemidler på er smeltebaserte teknologier, slik som 3D-printing ved såkalt fused deposition modelling (FDM) (3).

I tillegg til å muliggjøre produksjon av amorfe legemidler, har FDM også potensial til å bli en kostnadseffektiv metode for fremstilling av persontilpassede doseringsformer (4). Persontilpasset medisin krever fleksible produksjonsmetoder for å kunne justere både dose og utforming av legemidler.

Denne avhandlingen hadde som mål å bidra til økt kunnskap om farmasøytisk FDM, med særlig vekt på hvordan teknikken kan brukes til å fremstille amorfe formuleringer. Videre ble relevante teknikker for utvikling og karakterisering av slike 3D-printede doseringsformer utforsket, dette inkluderte utvikling av en ny eksperimentell metode for å predikere løseligheten av virkestoffer i polymerer for å lykkes med å fremstille stabile amorfe legemidler.
 

Materiale og metoder

3D-printede tabletter ble fremstilt ved smelteekstrudering kombinert med FDM fra binære blandinger av virkestoffet prednisolon og en ekstruderbar variant av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC). De 3D-printede formuleringene ble laget med hensikt å produsere amorfe produkter hvor prednisolon var molekylært oppløst i HPMC i amorfe faste dispersjoner (AFD-er).

For å støtte dette arbeidet ble en ny lovende eksperimentell metode, smelte og blande-metoden, utviklet. Metoden bruker entalpien for smelting og blanding til å predikere løseligheten av virkestoff i polymer for AFD-er. Matematiske likninger basert på termodynamikken i molekylær blanding ble utledet, og en ny programvare kalt Glass Solution Companion App (www.mn.uio.no/glass-solution-companion/) ble utviklet som et støtteverktøy for å gjøre metoden tilgjengelig for andre brukere (5).

For å karakterisere produktene ble røntgenmikrotomografi (XµCT) brukt for å studere porøsitet og struktur, samt bildeanalyse ved lav- og mellomfrekvent ramanspektroskopi for å kartlegge virkestoffets homogenitet og faststoff-form i produktet.



 

Resultater

Arbeidet viser først og fremst at FDM kan brukes til å fremstille funksjonelle og stabile 3D-printede legemiddelformer av prednisolon og HPMC (figur 1). Filamenter kunne produseres ved smelteekstrudering og videre benyttes i FDM til å lage 3D-printede tabletter med ulike geometrier. Dette bekrefter at teknologien er anvendbar for fremstilling av persontilpassede legemidler, og at det er mulig å oppnå amorfe faste dispersjoner gjennom denne fremstillingsmåten.

Et sentralt bidrag i avhandlingen er utviklingen av smelte og blande-metoden for prediksjon av virkestoff-polymer løselighet i fast fase. Metoden bygger på entalpien ved smelting og blanding og gjør det mulig å konstruere fasediagrammer som viser når en molekylær blanding uten krystallinsk virkestoff er mulig. Slike fasediagrammer kan brukes til å veilede både smelteekstrudering og 3D-printing, samt forutsi den fysiske stabiliteten til det ferdige produktet (7). Sammen med Glass Solution Companion App, den utviklede programvaren til beregninger for metoden, gir den nye metode et praktisk og teoretisk fundament for å forstå og forutsi hvilke virkestoff-polymerkombinasjoner som kan gi stabile amorfe glass. Figur 2 viser en tegning av et legemiddel som smelter og blandes molekylært med en polymer for å gi et amorft legemiddel som en AFD.

For å karakterisere de ferdige 3D-printede produktene ble avanserte avbildningsteknikker brukt. XµCT viste at de 3D-printede tabletter var porøse, og avdekket sammenhengen mellom porøsitet og formulering (figur 1). Spesifikt ble det funnet at høyere molekylvekt på polymeren økte porøsiteten, mens virkestoffkonsentrasjonen påvirket fordelingen av porer. Ramanspektroskopi, både lav- og mellomfrekvent, ga detaljert innsikt i homogenitet og faststoff-form. Lavfrekvent Raman avslørte at selv om prediksjonene tydet på fullstendig oppløsning av prednisolon i HPMC, kunne små mikrokrystaller av prednisolon observeres i de 3D-printede formuleringene. Likevel viste mellomfrekvent Raman at hoveddelen av virkestoffet var homogent fordelt i polymeren. Dette bekrefter metodens potensial, men viser også at videre forbedringer er nødvendige.
 

Diskusjon

Arbeidet viser at FDM kan produsere funksjonelle persontilpassede doseringsformer, men at det fortsatt finnes utfordringer knyttet til å sikre og forstå den strukturelle reproduserbarheten. Det ble vist hvordan XµCT kan brukes til å undersøke porøsiteten og strukturell variasjon for å gi mer innsikt i 3D-printede legemidler.

Videre ble smelte og blande-metoden introdusert som en lovende måte å bestemme virkestoff-polymer løselighet på. Slike eksperimentelle metoder kan gi verdifull innsikt i muligheten for å utvikle vellykkede amorfe legemidler med ulike fremstillingsmetoder. Metoden har potensial for bedre nøyaktighet enn tidligere metoder, siden den bygger på en fundamental termodynamisk parameter, entalpi (8). I dette arbeidet ble den brukt for å optimalisere FDM av prednisolon-HPMC.

Analyse med lavfrekvent Raman bildeanalyse viste at mikrokrystaller fortsatt var til stede i de 3D-printede formuleringene. Dette indikerer at ytterligere arbeid er nødvendig for å sikre fullstendig molekylær blanding av prednisolon og HPMC i denne formuleringen. Samtidig viser det metodens sensitivitet for å påvise små krystaller som ellers ikke ville blitt oppdaget med mer konvensjonelle faststoffanalyser.
 

Konklusjon

Avhandlingen bidrar med ny kunnskap om hvordan FDM kan brukes i farmasøytisk utvikling, og introduserer en ny metodikk for å predikere virkestoff-polymer løselighet. I tillegg ble to avanserte bildeanalyseteknikker demonstrert for karakterisering av slike formuleringer. Dette arbeidet gir et viktig fundament for videre utvikling av 3D-printede legemidler og viser hvordan teknologi kan tilpasses fremtidens behov for persontilpasset medisin.
 

Referanser

1. Dengale SJ, Grohganz H, Rades T et al. Recent advances in co-amorphous drug formulations. Adv Drug Deliv Rev 2016; 100: 116–25.
2. Laitinen R, Löbmann K, Strachan CJ et al. Emerging trends in the stabilization of amorphous drugs. Int J Pharm 2013; 453: 65–79.
3. Roche A, Sanchez-Ballester NM, Bataille B et al. Fused deposition modelling 3D printing and solubility improvement of BCS II and IV active ingredients – A narrative review. J Control Release 2024; 365: 507–20.
4. Tan DK, Maniruzzaman M, Nokhodchi A. Advanced pharmaceutical applications of hot-melt extrusion coupled with fused deposition modelling (FDM) 3D printing for personalized drug delivery. Pharmaceutics 2018; 10: 203.
5. Larsen BS, Meiland P, Tzdaka E et al. A unifying approach to drug-in-polymer solubility prediction: Streamlining experimental workflow and analysis. Eur J Pharm Biopharm 2024; 203: 114478.
6. Kyobula M, Adedeji A, Alexander MR et al. 3D inkjet printing of tablets exploiting bespoke complex geometries for controlled and tuneable drug release. J Control Release 2017; 261: 207–15.
7. Moseson DE, Taylor LS. The application of temperature-composition phase diagrams for hot melt extrusion processing of amorphous solid dispersions to prevent residual crystallinity. Int J Pharm 2018; 553: 454–66.
8. Meiland P, Larsen BS, Knopp MM et al. A new method to determine drug-polymer solubility through enthalpy of melting and mixing. Int J Pharm 2022; 639: 122391.

(Publisert i NFT nr. 8/2025, side 42–43)