Prenatal eksponering for metadon eller buprenorfin: atferdsmessige og nevrobiologiske konsekvenser

 
Last ned hele artikkelen i PDF-format med figur her. (751KB)

 

Bakgrunn og hensikt

Opioidavhengighet er et globalt folkehelseproblem og behandles ofte med langtidsvirkende opioider som metadon eller buprenorfin. Denne farmakologiske behandlingen anbefales også til gravide kvinner. Selv om metadon og buprenorfin har en rekke fordeler for både foster og mor – blant annet redusert risiko for tilbakefall og forebygging av overdosedødsfall – kan prenatal eksponering for disse medikamentene ha negative konsekvenser for det ufødte barnet.

Metadon og buprenorfin passerer placenta og den umodne blod-hjerne-barrieren til fosteret, og kan dermed forstyrre det endogene opioidsystemet, som er essensielt for normal hjerneutvikling (1). En rekke humane studier har dokumentert at prenatal eksponering for metadon eller buprenorfin resulterer i negative fødselsutfall, som lav fødselsvekt og neonatalt abstinenssyndrom (2), og studier har også funnet kognitive utfordringer hos barn og ungdom (3). Kliniske studier kompliseres imidlertid ofte av konfunderende faktorer, slik som samtidig eksponering for andre rusmidler og redusert omsorgsevne, noe som gjør det utfordrende å fastslå en årsakssammenheng mellom opioidbruk i svangerskapet og observerte effekter hos barnet.

Målet med denne doktorgradsavhandlingen var å studere konsekvensene av prenatal eksponering for metadon eller buprenorfin på atferd og nevrobiologisk utvikling hos avkom ved bruk av en rottemodell. Vi undersøkte avkom av begge kjønn i første og andre generasjon for å identifisere kjønnsspesifikke forskjeller og mulige generasjonseffekter.
 

Materiale og metoder

Det ble benyttet en rottemodell for prenatal opioideksponering, hvor gravide hunnrotter ble eksponert for metadon (10 mg/kg/dag) eller buprenorfin (1 mg/kg/dag) via osmotiske minipumper gjennom hele graviditeten (figur 1, se PDF). Disse dosene har i tidligere studier (4) resultert i blodkonsentrasjoner tilsvarende de man finner hos gravide opioidavhengige kvinner (5, 6).

Avkom ble undersøkt for akutte fødselsutfall, og testet i ulike atferdstester. Vi undersøkte angstliknende atferd ved hjelp av testene open field, light-dark transition og elevated plus maze (artikkel 1). Sosial atferd ble studert ved å se på lekatferd i ungdomsalder og sosial interaksjon i voksen alder (artikkel 2). Det ble også høstet hjernevev til transkripsjonsanalyser (RNA-seq) fra to dager gamle rotter (artikkel 3). I artikkel 2 ble også avkom i andre generasjon undersøkt for å identifisere potensielle intergenerasjonseffekter.
 

Resultater

I artikkel 1 fant vi at eksponering for buprenorfin i fosterlivet kan føre til økt angstliknende atferd. Vi fikk utslag på tre av seks utfallsmål i testene light-dark transition og elevated plus maze, men vi observerte ingen effekt på angstliknende atferd i open field-testen. Hanner og hunner reagerte ulikt på metadon: hunner viste en tendens til økt angstliknende atferd, mens hanner hadde redusert angstliknende atferd etter prenatal eksponering.

I artikkel 2 viste vi at maternal eksponering for buprenorfin, men ikke metadon, under svangerskapet, førte til redusert lekatferd hos både første- og andregenerasjonsavkom. Dette kom til syne ved en reduksjon i de karakteristiske lekparametere pouncing og pinning, som viser henholdsvis invitasjon til lek og positiv respons på invitasjonen. Sosial interaksjon i voksen alder var ikke påvirket av metadon- eller buprenorfineksponering i fosterlivet.

I artikkel 3 viste transkripsjonsanalyser at prenatal eksponering for både metadon og buprenorfin førte til dysregulerte gener sammenliknet med kontrollgruppen. Eksponering for buprenorfin førte til flere dysregulerte gener hos avkommet sammenliknet med metadon, og det var hanner som var mest påvirket. Funksjonelle analyser viste at de dysregulerte genene er involvert i prosesser knyttet til synaptisk signalering, immunrespons og apoptose.
 

Diskusjon

Til tross for at metadon og buprenorfin har vært brukt i en årrekke er det begrenset kunnskap om hvordan prenatal eksponering for disse stoffene påvirker avkommet, spesielt på lang sikt. Den reduserte lekatferden som ble observert hos avkom eksponert for buprenorfin i fosterlivet, har ikke blitt vist tidligere. Økt angstliknende atferd etter buprenorfineksponering samsvarer med tidligere studier på andre opioider (7, 8). Dette er den første studien som undersøker endringer i genuttrykk etter prenatal eksponering for metadon eller buprenorfin, og slike resultater kan bidra til å forstå hvordan eksponeringen henger sammen med senere negative atferdsutfall. I dette arbeidet har vi også vist at hanner potensielt er mer sårbare for negative effekter av prenatal opioideksponering enn hunner, og vi har for første gang vist at slik eksponering kan gi konsekvenser for flere generasjoner med avkom.

I Norge, som i mange andre land, anbefales buprenorfin som førstevalg til gravide, da det er assosiert med færre alvorlige fødselsutfall sammenliknet med metadon. Nylig forskning viser også en økende trend i forskrivning av buprenorfin til gravide kvinner med opioidavhengighet (9). Det er derfor bekymringsverdig at dette doktorgradsarbeidet avdekker både endret genuttrykk i hjernen til nyfødte rotter og endret sosial og angstliknende atferd som følge av prenatal buprenorfineksponering. Videre viser arbeidet at legemiddeleksponeringen kan føre til effekter som påvirker flere generasjoner – et funn som, så vidt vi vet, ikke er dokumentert tidligere.
 

Konklusjon

Dette doktorgradsarbeidet viser at eksponering for buprenorfin i fosterlivet fører til endret atferd hos rotter, med redusert lekatferd i ungdomsalder og tegn til økt angstliknende atferd i voksen alder. Analyser av hjernevev fra nyfødte rotter viste endringer i genuttrykk hos både buprenorfin- og metadoneksponerte avkom, og de mest uttalte effektene ble sett hos hannavkom eksponert for buprenorfin. Dette arbeidet er det første som dokumenterer at prenatal eksponering for metadon eller buprenorfin kan ha konsekvenser på tvers av generasjoner. Funnene gir grunn til bekymring for at metadon- eller buprenorfinbruk under svangerskapet kan føre til forstyrret hjerneutvikling hos både barn og barnebarn.
 

Referanser

1. Hauser KF, Knapp PE. Opiate Drugs with Abuse Liability Hijack the Endogenous Opioid System to Disrupt Neuronal and Glial Maturation in the Central Nervous System. Front Pediatr 2018; 5: 294.
2. Wurst KE, Zedler BK, Joyce AR et al. A Swedish Population-based Study of Adverse Birth Outcomes among Pregnant Women Treated with Buprenorphine or Methadone: Preliminary Findings. Subst Abuse 2016; 10: 89–97.
3. Levine TA, Davie-Gray A, Kim HM et al. Prenatal methadone exposure and child developmental outcomes in 2-year-old children. Dev Med Child Neurol 2021; 63: 1114–22.
4. Kongstorp M, Bogen IL, Stiris T et al. High Accumulation of Methadone Compared with Buprenorphine in Fetal Rat Brain after Maternal Exposure. J Pharmacol Exp Ther 2019; 371: 130–7.
5. Concheiro M, Jones H, Johnson RE et al. Confirmatory analysis of buprenorphine, norbuprenorphine, and glucuronide metabolites in plasma by LCMSMS. Application to umbilical cord plasma from buprenorphine-maintained pregnant women. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2010; 878: 13–20.
6. Gordon AL, Lopatko OV, Somogyi AA et al. (R)- and (S)-methadone and buprenorphine concentration ratios in maternal and umbilical cord plasma following chronic maintenance dosing in pregnancy. Br J Clin Pharmacol 2010; 70: 895–902.
7. Castro NCF, Silva IS, Cartágenes SC et al. Morphine Perinatal Exposure Induces Long-Lasting Negative Emotional States in Adult Offspring Rodents. Pharmaceutics 2021;14: 29.
8. Alipio JB, Haga C, Fox ME et al. Perinatal Fentanyl Exposure Leads to Long-Lasting Impairments in Somatosensory Circuit Function and Behavior. J Neurosci 2021; 41: 3400–17.
9. Bello JK, Xu KY, Salas J et al. Pregnancy Rates Among Women Treated with Medication for Opioid Use Disorder. J Gen Intern Med 2024; 39: 1342–8.

(Publisert i NFT nr. 1/2026, side 28–29)