Budskap

  • Flere legemidler har blitt assosiert med hårtap, uten at kausalitet nødvendigvis er avklart.
  • Hårtap er rapportert for de fleste antihypertensiva, men dokumentasjonsgrunnlaget er generelt begrenset.
  • ACE-hemmere og betablokkere nevnes oftest blant antihypertensiva som kan gi hårtap.
     

Spørsmål

Henvendelse fra lege: Har en kvinne som har blitt plaget med hårtap etter oppstart med angiotensin II-reseptorblokker. Har forsøkt uten hell å orientere meg i litteraturen om antihypertensiva med minst risiko for alopesi. Har dere anbefalinger om hvilke blodtrykksmedisiner vi kan forsøke?
 

Svar

Legemiddelindusert hårtap
Økt hårtap, alopesi (alopecia), er en relativt vanlig klinisk tilstand. Sykdom og sykdomsrelaterte hendelser som operasjoner, betydelig vekttap, dårlig kosthold, jern-/sinkmangel, forverring av kronisk sykdom, hypo-/hypertyreoidisme og psykisk stress er de vanligste årsakene. Det kan ofte være vanskelig å fastslå en konkret årsak til hårtap. Visse legemidler er assosiert med alopesi, men forårsaker totalt sett bare en liten andel av tilfellene (1–3).

Legemiddelindusert hårtap karakteriseres ved at det som regel er diffust, ikke medfører arr og er reversibelt når legemiddelet seponeres. Det er to hovedmekanismer som fører til legemiddelindusert hårtap, anagent hårtap og telogent hårtap. Anagent hårtap utløses av en direkte toksisk effekt på hårfollikkelceller (eksempelvis ved cytostatikabehandling). Ved telogent hårtap (telogent effluvium) vil et økt antall follikler prematurt gå over fra vekstfase til den siste fasen, telogen fase («hvilefase»), som avsluttes med at håret faller av. Balansen mellom fasene forrykkes, og hårtapet øker. Telogent hårtap oppstår typisk to til fire måneder etter oppstart eller doseøkning av legemiddelet (1–3).

For å kunne vurdere en eventuell årsakssammenheng må endringer i medisinering de siste månedene kartlegges. Dersom et legemiddel er årsaken til håravfall og dette seponeres, vil håravfallet gjerne vedvare i to til tre måneder før stabilisering og gjenvekst av hår oppstår. En tidligere publisert RELIS-artikkel gir mer informasjon om legemiddelindusert hårtap, inkludert råd om fremgangsmåte ved mistanke om en slik bivirkning (1).
 

Antihypertensiva og hårtap
Selv om alopesi er nevnt som mulig bivirkning for mange legemidler, er dokumentasjon for insidens og kausalitet ofte mangelfull og det er dermed vanskelig å trekke sikre konklusjoner om relativ risiko innad i en terapigruppe (4). Dette gjelder også antihypertensiva, som i varierende grad er nevnt i ulike oversikter over legemidler som kan gi alopesi. De fleste oversiktene nevner ACE-hemmere og betablokkere (2, 5–9). Enkelte nevner også kalsiumantagonister (5, 7). Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon for alopesi ved bruk av ulike typer antihypertensiva. Dokumentasjon synes primært å være basert på enkeltkasuistikker, samt informasjon fra preparatomtalene hvor det sjelden fremkommer hvorvidt alopesi ble rapportert hyppigere enn med placebo. Vi kan også nevne at noen forfattere diskuterer at det kan være en sammenheng mellom høyt blodtrykk og alopesi hos kvinner, og det er spekulert i om forhøyet nivå av aldosteron kan være en felles risikofaktor for både utvikling av hypertensjon og alopesi (10). Dette vil i så fall være en konfunderende faktor når man skal vurdere eventuell årsakssammenheng mellom et antihypertensivum og utvikling av alopesi.
 

Angiotensin II-reseptorblokkere
Alopesi/hårtap er ikke nevnt i preparatomtalene for angiotensin II-reseptorblokkerne (ARB) som er markedsført i Norge (11). Vi har heller ikke funnet dette nevnt i internasjonale monografier for irbesartan, kandesartan, telmisartan eller eprosartan (12–14). Én kilde angir at et fåtall tilfeller med alopesi har blitt rapportert i kliniske studier med losartan (13), og et par kilder angir at alopesi har vært rapportert for valsartan og olmesartan etter markedsføring (12, 13). Da tilfellene ikke er nærmere beskrevet, foreligger det ikke tilstrekkelig grunnlag til å kunne vurdere hvor sannsynlig en årsakssammenheng med legemiddelbruken var i disse tilfellene.

Vi har ved søk i PubMed ikke funnet noen kasuistikker som beskriver alopesi ved bruk av ARB, og ARB er ikke nevnt i oversikter over legemidler som har vært assosiert med alopesi (2, 5–9). Et abstract om legemiddelindusert alopesi fra et nederlandsk bivirkningsovervåkningssenter nevner at de har mottatt spontanrapporterte bivirkningsmeldinger om alopesi ved bruk av ulike legemidler, deriblant ARB (15). Artikkelen er imidlertid på nederlandsk, og vi har ikke tilgang til selve artikkelen og eventuell nærmere beskrivelse av disse meldingene. Et søk i bivirkningsdatabasen til Verdens helseorganisasjon (WHO), som inneholder spontanrapporterte bivirkningsmeldinger fra hele verden, viser at alopesi har vært rapport ved bruk av alle de markedsførte ARB-ene. En disproporsjonalitetsanalyse viser imidlertid at det på gruppenivå ikke er flere meldinger om dette enn statistisk forventet. Selv om det for enkeltvirkestoff er litt flere meldinger enn forventet, er det samlet sett ikke noe tydelig signal i denne databasen om at ARB gir økt risiko for alopesi (16*).
 

ACE-hemmere
ACE-hemmere er som tidligere nevnt angitt i flere oversikter over legemidler som potensielt kan gi alopesi (2, 5–9), og alopesi er nevnt i preparatomtalen til flere av ACE-hemmerne (11). Alopesi angis å være vanlig bivirkning for kaptopril, mindre vanlig for enalapril, sjelden for lisinopril (andre kilder angir at det er rapportert hos > 1 %) og rapportert med ukjent frekvens ved bruk av ramipril (11–14). Alopesi er ikke nevnt i den norske preparatomtalen for perindopril, men ifølge en annen kilde har det vært rapportert hos < 1 % (11, 12).

I et oppslagsverk er det presisert at selv om alopesi ble rapportert hos 0,5-2 % av pasientene som fikk kaptopril, var forekomsten ikke hyppigere enn ved bruk av placebo eller aktiv kontroll (13). Selv om alopesi er nevnt i preparatomtalene, er det dermed noe uklarhet rundt kausalitetsforholdet. Man bør også være forsiktig med å sammenlikne risikoen ved bruk av de ulike ACE-hemmerne basert på frekvensangivelsene i preparatomtalene, da dette bare blir indirekte sammenlikninger.

Vi har ikke funnet noen studier som har undersøkt risiko for alopesi ved bruk av ACE-hemmere, men vi har funnet noen få kasuistikker, tre på kaptopril, én på enalapril og én på lisinopril (17–20):

  • En 68 år gammel kvinne fikk tynnere hår samt kløende utslett om lag to måneder etter oppstart og påfølgende doseøkning av kaptopril. Dosereduksjon førte til bedring av kløe og utslett, men forverring av alopesi. Kaptopril ble derfor seponert, etterfulgt av full spontan gjenvekst av håret etter én måned (18).
     
  • En 60 år gammel mann utviklet først tap av smakssans, deretter alopesi seks uker etter oppstart med kaptopril. Dosereduksjon førte ikke til bedring av verken smakssans eller alopesi, men forverring av blodtrykket. En blodprøve avdekket sinkmangel, og sinktilskudd ble lagt til behandlingen, hvorpå kaptoprildosen kunne økes uten ytterligere hårtap (17).
     
  • En 40 år gammel kvinne utviklet tap av smakssans etter oppstart med kaptopril, som bedret seg ved dosereduksjon, men i løpet av de neste månedene utviklet hun alopesi. Pasientens sinknivå var normalt. Behandlingen ble byttet til enalapril, med opphør av alopesi og gjenvekst av hår to måneder senere (19).
     
  • En 35 år gammel kvinne fikk alopesi fire uker etter oppstart med enalapril, med reversering da denne ble seponert. Hun fikk tilbakefall av alopesi ved re-eksponering noen måneder senere og ny reversering ved endelig seponering (20).
     
  • En 53 år gammel mann utviklet alopesi om lag 1,5 år etter oppstart med lisinopril og karvedilol. Lisinopril ble byttet ut med losartan, med reversering av alopesien etter fire uker (17).
     

Mekanismen bak ACE-hemmer-indusert alopesi er uavklart. I kasuistikken nevnt ovenfor hvor en pasient trolig utviklet alopesi som følge av sinkmangel etter oppstart med kaptopril, diskuterer forfatterne hvorvidt kaptoprils sulfhydrylgruppe kan binde tungmetaller som sink. Dette vil normalt ikke føre til sinkmangel, men pasienten hadde kronisk nyresvikt, noe som kan ha vært en medvirkende faktor. Lisinopril har ikke en slik sulfhydrylgruppe, og forfatterne av lisinoprilkasuistikken diskuterer hvorvidt legemidlene gjennom sin påvirkning på renin-angiotensin-aldosteron-systemet kan føre til inflammasjon og autoimmune prosesser med hårtap på grunn av kronisk inflammasjon av hårfolliklene (17).
 

Betablokkere
Betablokkere er også blant legemidler som angis å være kjent for å kunne gi alopesi (2, 5–9). Alopesi er som ventet derfor også nevnt i preparatomtalen for flere av betablokkerne (11). Alopesi angis å være sjelden ved bruk av metoprolol, propranolol og atenolol (angis i noen kilder å forekomme hos < 1 %), svært sjelden for bisoprolol og med ukjent frekvens ved bruk av karvedilol (angis < 0,1–1 % i andre kilder). Alopesi er ikke nevnt i den norske preparatomtalen for labetalol, men er i andre kilder angitt å være rapportert med ukjent frekvens (11–13). Også for betablokkerne henvises det hovedsakelig til kasuistikker, og vi nevner noen eksempler her:

  • En 18 år gammel mann fikk progressivt og omfattende hårtap som begynte fire til seks uker etter oppstart med metoprolol. Metoprolol ble seponert, og han begynte med hydralazin med tillegg av propranolol to måneder senere. Propranolol ble også seponert, og pasienten fikk gjenvekst av håret om lag seks måneder etter seponering av metoprolol og to måneder etter seponering av propranolol (14).
     
  • En 36 år gammel mann utviklet alopesi fire måneder etter oppstart med propranolol med forverring de neste seks månedene til øyebryn og kroppshår i tillegg til hodehår. Han opplevde nesten full reversering fire måneder etter seponering av propranolol. Propranolol ble forsøkt gjeninnført, men førte til tilbakefall av alopesi i løpet av fire uker. Propranolol ble følgelig igjen seponert, med gjenvekst av hår innen fire måneder (21).
     
  • En 49 år gammel kvinne fikk alopesi to måneder etter oppstart med propranolol og hydroklortiazid, med bedring noen uker etter seponering (14).
     
  • Vi kan også nevne at alopesi har blitt rapportert ved bruk av øyedråper med betablokker. En 58 år gammel mann fikk omfattende alopesi med tap av nesten alt hodehår og også øyebryn om lag seks måneder etter oppstart med timolol øyedråper mot glaukom. Da han senere også hovnet opp i øyelokkene som følge av kontaktdermatitt, ble øyedråpene seponert, noe som førte til gjenvekst av hår med full reversering 14 måneder senere. Forfatterne viser til at alopesi er nevnt i preparatomtalen, samt en tidligere publisert kasuistikk på timolol-indusert alopesi (22).
     

Også for betablokkerne er mekanismen for hårtap uavklart, men enkelte forfattere angir at man mistenker en direkte toksisk effekt på hårfolliklene, men at det fortsatt dreier seg om telogent hårtap (23).
 

Kalsiumantagonister
Det er litt varierende informasjon om alopesi ved bruk av kalsiumantagonister i ulike kilder. For amlodipin er alopesi angitt å være en mindre vanlig bivirkning i den norske preparatomtalen, mens det ikke er nevnt i internasjonale oppslagsverk. Alopesi er ikke nevnt i den norske preparatomtalen for nifedipin, men angis å være rapportert hos < 1 % i andre kilder. For verapamil er alopesi rapportert med ukjent frekvens ifølge norsk preparatomtale, mens andre kilder angir < 1–2 % (11–14). Én kilde angir at alopesi er rapportert hos < 2 % ved bruk av diltiazem (13). Alopesi er ikke nevnt verken i norsk preparatomtale eller i våre oppslagsverk for felodipin eller lerkanidipin (11–14). Kalsiumantagonister er som nevnt angitt i enkelte (5, 7), men ikke alle oversikter over legemidler som er kjent for å kunne gi alopesi (2, 6, 8, 9). I noen kilder er det også nevnt at kalsiumantagonister har vært assosiert med hypertrikose, altså motsatt effekt (5, 8). Det er for øvrig svært lite utdypende informasjon om alopesi ved bruk av kalsiumantagonister i litteraturen.
 

Alfablokker
Alopesi angis å være en svært sjelden bivirkning ved bruk av doksazosin i den norske preparatomtalen (11), og angis i internasjonale oppslagsverk å være rapportert etter markedsføring med ukjent frekvens, uten at noen kausal sammenheng er etablert (12–14). Vi har ikke funnet noen kasuistikker på alopesi ved bruk av doksazosin.
 

Tiazider
Alopesi er ikke nevnt i den norske preparatomtalen for hydroklortiazid (11), men angis i internasjonale oppslagsverk å være rapportert med ukjent frekvens (12–14). Vi har ikke funnet noen kasuistikker på alopesi mistenkt utløst av hydroklortiazid.
 

Spironolakton
Alopesi er ikke nevnt i norsk preparatomtale for spironolakton (11), men er nevnt i enkelte oppslagsverk (13, 14). En kasuistikk beskriver alopesi på hodet ved bruk av spironolakton for hirsutisme (14). Vi kan også nevne at på grunn av sine antiandrogene effekter har spironolakton vært brukt off-label mot hårtap hos kvinner (female pattern hair loss / androgen alopesi hos kvinner) (12). Vi er ikke kjent med om spironolakton har vært forsøkt brukt for å motvirke hårtap mistenkt indusert av andre antihypertensiva.
 

Konklusjon

Dokumentasjon på alopesi ved bruk av antihypertensiva er generelt begrenset, og bortsett fra informasjonen i preparatomtalene, i hovedsak basert på kasuistikker. Dette gjør det vanskelig å rangere relativ risiko blant de ulike legemidlene og legemiddelgruppene, og det er vanskelig å gi et godt evidensbasert råd i aktuelt tilfelle. Når det er sagt, kan det kanskje synes å være størst risiko ved bruk av ACE-hemmere og betablokkere, uten at vi finner grunnlag for noen rangering innad i disse gruppene.

ARB er i utgangspunktet den gruppen av antihypertensiva som i minst grad har vært assosiert med utvikling av alopesi, og ville følgelig vært et rasjonelt behandlingsalternativ for en pasient som har utviklet alopesi ved bruk av annet antihypertensivum. I dette tilfellet angis det imidlertid at pasienten har fått alopesi nettopp under bruk av en ARB, noe som gjør vurderingen av alternativt legemiddel litt mer utfordrende. Vi tenker likevel at det kan være rasjonelt å forsøke en annen ARB, alternativ en kalsiumantagonist eller hydroklortiazid. Vi anser heller ikke at ACE-hemmere eller betablokkere er utelukket, da det som nevnt finnes eksempel på at en pasient med alopesi på én ACE-hemmer har opplevd reversering ved bytte til en annen ACE-hemmer. Før eventuelt medikamentbytte bør andre vanligere årsaker til hårtapet være vurdert.

Vi oppfordrer for øvrig til å melde tilfeller med mistenkt antihypertensivaindusert hårtap via www.melde.no.
 

* WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.
 

Referanser

  1. 1. Myhr R, Aa E. Legemiddelindusert hårtap. www.relis.no (Publisert: 8. desember 2014).
  2. Shapiro J, Hordinsky M. Evaluation and diagnosis of hair loss. Version 22.0. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 4. oktober 2023).
  3. RELIS database 2017; spm.nr. 5044, RELIS Nord-Norge (www.relis.no).
  4. Mounessa J, Caravaglio JV. Commonly prescribed medications associated with alopecia. J Am Acad Dermatol 2023; 88: 1326–37.
  5. Tisdale JE, Miller DA. Drug-induced diseases. Prevention, detection, and management. 2.ed 2010: 135–64.
  6. Patel M, Harrison S et al. Drugs and hair loss. Dermatol Clin 2013; 31: 67–73.
  7. Shapiro J. Clinical practice. Hair loss in women. N Engl J Med 2007; 357: 1620–30.
  8. Tosti A, Misciali C et al. Drug-induced hair loss and hair growth. Incidence, management and avoidance. Drug Safety 1994; 10: 310–7.
  9. Lin RL, Garibyan L et al. Systemic causes of hair loss. Ann Med 2016; 48: 393–402.
  10. Arias-Santiago S, Gutiérrez-Salmerón MT et al. Hypertension and aldosterone levels in women with early-onset androgenetic alopecia. Br J Dermatol 2010; 162: 786–9.
  11. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Cozaar, b) Teveten, c) Diovan, d) Aprovel, e) Atacand, f) Micardis, g) Olmesartan medoxomil Krka, h) Captopril Viatris, i) Renitec, j) Zestril, k) Perindoprilarginin Servier, l) Triatec, m) Selo-Zok, n) Propranolol Accord, o) Atenolol, p) Emconcor, q) Trandate, r) Norvasc, s) Adalat Oros, t) Plendil, u) Zanidip, v) Isoptin, w) Carduran CR, x) Hydrochlorothiazide Orifarm, y) Spirix. www.legemiddelsok.no/ (Søk: 28. februar 2025).
  12. Lexicomp in UpToDate. a) Losartan, b) Eprosartan, c) Valsartan, d) Irbesartan, e) Candesartan, f) Telmisartan, g) Olmesartan, h) Captopril, i) Enalapril, j) Lisinopril, k) Perindopril, l) Ramipril, m) Metoprolol, n) Atenolol, o) Bisoprolol, p) Propranolol, q) Labetalol, r) Carvedilol, s) Amlodipine, t) Nifedipine, u) Felodipine, v) Diltiazem, w) Verapamil, x) Doxazosin, y) Hydrochlorothiazide, z) Spironolactone. Drug information. www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 28. februar 2025).
  13. Clinical Pharmacology database. a) Losartan, b) Valsartan, c) Irbesartan, d) Candesartan, e) Telmisartan, f) Olmesartan, g) Captopril, h) Enalapril, i) Lisinopril, j) Perindopril, k) Ramipril, l) Metoprolol, m) Atenolol, n) Bisoprolol, o) Propranolol, p) Labetalol, q) Carvedilol, r) Amlodipine, s) Nifedipine, t) Felodipine, u) Diltiazem, v) Verapamil, w) Doxazosin, x) Hydrochlorothiazide, y) Spironolactone. Elsevier, Inc. www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 28. februar 2025).
  14. Micromedex® 2.0 (online). a) Losartan, b) Eprosartan, c) Valsartan, d) Irbesartan, e) Telmisartan, f) Captopril, g) Enalapril, h) Lisinopril, i) Perindopril, j) Ramipril, k) Metoprolol, l) Atenolol, m) Bisoprolol, n) Propranolol, o) Labetalol, p) Carvedilol, q) Amlodipine, r) Nifedipine, s) Felodipine, t) Lercanidipine, u) Diltiazem, v) Verapamil, w) Doxazozin, x) Hydrochlorothiazide, y) Spironolactone. (Drugdex System). www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 28. februar 2025).
  15. van den Bemt PM, Brodie-Meijer CC et al. Drug induced alopecia (abstract – selve artikkelen på nederlandsk). Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 990–4.
  16. Verdens helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 28. februar 2025).
  17. Kataria V, Wang H et al. Lisinopril-induced alopecia: A case report. J Pharm Pract 2017; 30: 562–6.
  18. Motel PJ. Captopril and alopecia: a case report and review of known cutaneous reactions in captopril use. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 124–5.
  19. Leaker B, Whitworth JA. Alopecia associated with captopril treatment. Aust N Z J Med 1984; 14: 866.
  20. Ahmad S. Enalapril and reversible alopecia. Arch Intern Med 1991; 151: 404.
  21. Martin CM, Southwick EG et al. Propranolol induced alopecia. Am Heart J 1973; 86: 236–7.
  22. Muramatsu K, Nomura T et al. Alopecia induced by timolol eye-drops. Acta Derm Venereol 2017; 97: 295–6.
  23. Richards S. Cutaneous side-effects of beta-adrenergic blockers. Aust J Derm 1985; 26: 25–8.


(Publisert i NFT nr. 3/2025, side 12–14)