Bodskap

  • Det finst to hovudtypar av depotplaster – membranplaster og matriksplaster.
  • Legemiddelopptak frå depotplaster skjer via diffusjonsprosessar, som oftast følgjer ikkje-lineær kinetikk, og også påverkast av eksterne faktorar, eksempelvis hudtilstand og plassering.
  • Deling, bruk av festemiddel og skriving på plasteret er mogleg i somme tilfelle, men skal ikkje gjerast rutinemessig, då manipulering og feil handtering av plasteret i verste fall kan medføre alvorlege helsemessige konsekvensar.

 

Depotplaster, også kalla transdermale terapeutiske system (TTS), er ei avansert legemiddelformulering, som gir ei kontrollert og kontinuerleg tilførsle av legemiddel gjennom huda, slik at ein oppnår systemiske effektar og langvarig verknad (1–4). Dette gjev fordelar sett opp imot perorale legemiddelformer, då ein omgår førstepassasjemetabolisme i lever og kan oppnå jamnare serumkonsentrasjonar trass lengre doseringsintervall.

For at eit legemiddel skal vere eigna til denne legemiddelforma, må det inneha fysikalsk-kjemiske eigenskapar som både tillet kryssing av hudbarriera og resorpsjon til sirkulasjonen, samt evna til å gje ønska terapeutisk effekt ved svært små konsentrasjonar (1–3, 5). Det er derfor ofte potente legemiddel som administrerast ved hjelp av denne legemiddelforma (1), der feil bruk og handtering i verste fall kan resultere i svært alvorlege helsemessige konsekvensar. Å ha kjennskap til eigenskapane til depotplaster er derfor av tyding for trygg bruk. Medisinerte plaster som utøver sin effekt lokalt i huda, slik som capsaicin-plaster og plaster med lokalanestetika, omtalast ikkje i denne artikkelen.
 

Typar depotplaster

Depotplaster kan grovt sett delast inn i to hovudtypar, etter korleis frigjering av verkestoff er kontrollert: membrankontrollert system (membranplaster) og matrikssystem (matriksplaster). Matriksplaster kan igjen delast inn i fleire typar (2–7). Ein kan undersøke preparatomtalen (SPC) til legemiddelet for å finne informasjon om type depotplaster, men oppbygginga av plasteret kjem ikkje nødvendigvis tydeleg fram. Det finst også andre, nyare prinsipp for TTS, men grunna at ingen av desse foreløpig er på marknaden i Noreg, omtalast dei ikkje nærare her.

I eit membrankontrollert system føreligg legemiddelet i eit reservoar av væske eller gel, plassert mellom det ytre plasterlaget og ein membran som gjev kontrollert frigjering av verkestoffet. I tillegg har plasteret ei limflate som hefter plasteret til huda og tillet transport av verkestoffet (figur 1a) (2–5). I eit matrikssystem er legemiddelet jamt fordelt i ein fast matriks, anten i eit eige matrikslag mellom det ytre plasterlaget og limflata (figur 1b), eller i sjølve limlaget (drug-in-adhesive (DIA) matriks), også kalla klebande matriks med legemiddel på norsk (figur 1c) (2–5). Av dei tre hovudtypane plaster er DIA-plaster mest utbreidd (tabell 1).


Figur 1. Forenkla framstilling av oppbygginga av membran- og matriksplaster.  1a) Membranplaster. 1b) Matriksplaster. 1c) Matriksplaster (drug-in-adhesive (DIA) matriks).



 

Tabell 1. Marknadsførte depotplaster i Noreg og deira oppbygging (4, 5, 8).
MerkenamnVerkestoffPlastertype
BugnantoBuprenorfinDIA†
BuprefarmBuprenorfinDIA†
DurogesicFentanylDIA
EstalisØstradiol/noretisteronDIA
EstradotØstradiolDIA
EvraEtinyløstradiol/norelgestrominDIA
ExelonRivastigminMatriks
Fentanyl ratiopharmFentanylDIA
Fentanyl SandozFentanylDIA
NeuproRotigotinDIA
NicoretteNikotinDIA
NicotinellNikotinMatriks
NorspanBuprenorfinDIA†
SancusoGranisetronDIA
ScopodermSkopolaminReservoar/membran
SequidotØstradiol/noretisteronDIA
Transiderm-NitroGlyseryltrinitratReservoar/membran

*DIA = drug-in-adhesive, klebande matriks med legemiddel.
†Inneheld klebande matriks med og utan legemiddel.



Prinsipp og kinetikk

Hudas hovudfunksjon er å vere ein beskyttande barriere for kroppen, mot skadeleg påverknad utanfrå (1–3). Derfor er det ytste laget i overhuda (stratum corneum) relativt ugjennomtrengeleg og fungerer som det hastigheitsbestemmande trinnet i den passive diffusjonen av legemiddel over huda (1–3, 6, 9). Tanken bak TTS var å flytte det hastigheitsbestemmande trinnet for absorpsjon frå huda over til sjølve legemiddelformuleringa, ved å gje kontrollert frigjering av verkestoff i ein hastigheit godt under kva huda maksimalt kan ta imot per tid (6).

For at dette skal fungere, må ein anta at huda fungerer som ein «perfekt utslagsvask», der legemiddelet ikkje oppkonsentrerast i huda, men raskt kjem over til sirkulasjonen (6). Med andre ord – konsentrasjonsgradienten eksisterer berre i depotplasteret. I realiteten er det ingen TTS som per no fungerer slik at huda blir ein «perfekt utslagsvask», men derimot vil huda også kunne fungere som eit mellombels legemiddelreservoar, før verkestoffet absorberast til sirkulasjonen (6, 7).

Av desse grunnane eksisterer det derfor ei forseinking (lag time) frå ein påfører plasteret til det blir tilgjengeleg i systemisk sirkulasjon, og ein dermed har ein målbar plasmakonsentrasjon (3, 7, 9). Denne forseinkinga varierer frå preparat til preparat, og bidreg også til at det er svært ulikt kor mange plasterpåføringar som er naudsynt før ein oppnår likevekt (steady state) (7). Huda har også sin eigen metabolisme, inkludert enzym og mikrobar, som kan tenkjast å påverke biotilgjenge av transdermale legemiddel (5).

Strategien bak alle depotplaster er å lage ei formulering som maksimerer den passive diffusjonen av legemiddel over huda til sirkulasjonen, men også slik at absorpsjonsprofilen kan kontrollerast på ein føreseieleg måte (1, 2, 9). Den mest sannsynlege frigjeringskinetikken til depotplaster baserast på innsamling av data i laboratorietestar (in vitro), som ein så appliserer til ulike matematiske kinetikkmodellar (2). Modellen som best passar til dei innsamla dataa, brukast for å beskrive frigjeringskinetikken (2).

Detaljert informasjon om frigjeringskinetikk for depotplaster finst sjeldan i preparatomtalen. Om ein ikkje har kjennskap til kompleksiteten rundt dette, kan det vere lett å mistolke informasjonen i preparatomtalen som om at det føregår ein jamn, konstant absorpsjon over tid og mellom pasientar. Dei fleste depotplaster har derimot ein ikkje-lineær frigjeringskinetikk (6). Det er også viktig å vere klar over at det føreligg ei viss grad av usikkerheit i dei farmakokinetiske estimata til depotplaster, samt at interindividuell variasjon kan spele inn (4).

Frigjeringa av verkestoff frå membranplaster forventast å følgje 0. ordens (lineær) kinetikk, med frigjering av ei konstant mengd per tidseining så snart ein når likevekt mellom mengde absorbert og eliminert verkestoff (likevekt). I praksis vil likevel verkestoffet diffundere inn i membranen og limflata ved lagring, slik at ein òg vil kunne få ein hurtigverkande startdose av legemiddelet ved påføring (3, 4, 6).

For mange matriksplaster vil mengd legemiddel som frigjerast oftast vere proporsjonal med kvadratrota av tida, såkalla Higuchi-kinetikk (6). Det betyr at frigjering av legemiddel følgjer ein diffusjonsmekanisme, der frigjeringa avtar kontinuerleg med at konsentrasjonsgradienten blir mindre. Dette medfører at frigjeringshastigheita er størst i første del av doseringsperioden, og deretter går frigjeringshastigheita gradvis ned (6).

Mange matriksplaster frigir verkestoff over fleire dagar og mengd legemiddel frigjort per time, som nyttast for å oppgje styrken på plasteret, er den kalkulerte, gjennomsnittlege frigjeringsraten over heile doseringsperioden (10). Dersom depotplasteret følgjer Higuchi-kinetikk, vil den gjennomsnittlege dosen per tidseining ved likevekt verte høgare, dersom doseringsintervallet gjerast kortare (6, 10).

Absorpsjonen av verkestoff frå depotplaster er ein dynamisk prosess som også avheng av fleire faktorar utanfor plasteret, deriblant alder, hudtilstand, blodgjennomstrømming, hudmetabolisme, plassering på kroppen, temperatur, fukt og pH (5, 6). Dersom ein variabel endrast vil dette truleg gje fleire effektar på fluksen av legemiddel over huda (6).
 

Deling av depotplaster

Membranplaster skal i prinsippet aldri delast; dersom membranen skadast finnast ein risiko for lekkasje og «dumping» av heile dosen på kort tid (3, 7, 8). Ifølgje BNF for Children, er det likevel mogleg å dele Scopoderm depotplaster, utan at bakgrunnen for denne vurderinga utdjupast nærare (11, 12).

Sidan legemiddelet i matriksplaster er fordelt i ein fast matriks, er det teknisk sett mogleg å dele plasteret utan lekkasje og endring i  frigjeringshastigheita (8, 11, 13, 14). Ein kan likevel ikkje garantere for at halve mengda verkestoff vert fordelt i to like delar. Korleis effekt og stabilitet av legemiddelet påverkast ved deling av matriksplaster er sjeldan undersøkt (8, 11, 13, 14).

Deling av matriksplaster bør derfor berre gjerast dersom anna dosering ikkje er mogleg (14). Om plasteret er eigna til deling, må vurderast med omsyn til både legemiddelet og pasienten. Slike vurderingar bør gjerast av behandlande lege, då deling av depotplaster oftast blir off-label-bruk av legemiddelet og dette medfører særleg ansvar hjå føreskrivar (14).

Dersom behandlande lege vurderer at det er naudsynt å dele eit depotplaster av matrikstype, er det viktig at plasteret delast i like stor delar, til dømes ved å klippe plasteret diagonalt. Kantar utan lim må festast og skyddast med hudteip. Generelt er det anbefalt at den ubrukte halvdelen brettast saman og kastast på forsvarleg vis, med mindre to pasientar kan dele eitt plaster (11, 13, 14). Oppbevaring og seinare bruk av den andre halvdelen av plasteret må berre gjerast dersom det finnast dokumentasjon på at stabiliteten og pasienttryggleiken er ivareteke ved slik manipulasjon og lagring (11).

Deling av fentanylplaster verkar å vere ein etablert praksis, men det er lite dokumentasjon på effekt og tryggleik ved bruk av delte fentanylplaster. Vi kjenner ikkje til at det er rapportert om uheldige effektar som følgje av slik praksis, men det er verd å merke seg at i Storbritannia fråråder dei å dele fentanylplaster for å redusere risikoen for utilsikta opioideksponering (11).

Ein anna aktuell problemstilling er deling av østradiolplaster for å tilpasse dosen i samband med induksjon av puberteten hos hypogonade jenter (15). Ein svensk studie undersøkte både kor enkelt det var å dele opp slike plaster i låge nok dosar og om oppdelte plaster var stabile oppbevart i ein månad i originalemballasje ved 21 og 35 °C. Fire plastertypar vart undersøkt, der tre av dei (Systen/Evorel, Estraderm MX, Oesclim/Esclim/Esclima) var mogleg å dele i åtte uniforme bitar, som alle holdt seg stabile i perioden. Eitt av dei (Estradot/Vivelle Dot) vart derimot vurdert som for lite til å dele i meir enn to, då det skapte problem med praktisk handtering og auka risikoen for unøyaktig dosering. Stabiliteten til oppdelt Estradot var ikkje påverka ved 21 °C, men østradiolkonsentrasjonen vart redusert med 57 % etter ein månads oppbevaring ved 35 °C (15).
 

Festing og tildekking av depotplaster

Effekt av depotplaster er avhengig av at dei festar og sit godt. Problem med at eit depotplaster ikkje festar godt til huda ved påføring, losnar i kanten, eller fell av før ein etter planen skal byte plaster, vil potensielt kunne medføre nedsett absorpsjon og klinisk effekt (8, 16). Ein anna faktor er mogleg utilsikta eksponering av andre, som følgje av at plaster losnar (8).

Enkelte produsentar av depotplaster oppgjev i produktinformasjonen korleis ein skal handtere delvis eller fullstendig losning av plaster frå huda (8). Ved delvis losning er det enkelte produsentar, samt andre kjelder, som føreslår bruk av medisinsk hudteip for å feste plasteret. Ved fullstendig losning føreslår dei fleste å setje på eit nytt plaster på eit anna eigna hudområde enn det føregåande plasteret var festa (8, 11).

RELIS har tidlegare gitt råd om at opioid-depotplaster kan sikrast ved hjelp av hudteip langs kanten eller dekkast til ved hjelp av ein transparent filmbandasje, som til dømes Tegaderm. Dette skal ikkje vere rutinepraksis, men kan vere eit alternativ dersom plasteret har lett for å losne (16).

Bruk av dekkjande bandasje eller teip over heile plasteret introduserer ein risiko for at ein gløymer at pasienten har eit medisinsk plaster sittande på huda eller at ein ikkje har høve til å identifisere kva plaster det er ved behov. Både hudteip langs kanten og transparente filmbandasjar sikrar at ein framleis kan sjå plasteret. Eit anna problem med okklusiv bandasje er at absorpsjonsraten for legemiddelet kan tenkjast å auke, noko som aukar risikoen for biverknader (16).
 

Skrive på depotplaster

Dei fleste produsentar fråråder å skrive på smerteplaster, då dette ikkje er undersøkt (8). Det å skrive på plastera kan teoretisk sett medføre risiko for å påføre plasteret rifter eller at blekk kan trekkje gjennom og dermed kome i kontakt med legemiddelet. Det er ikkje kjend om sistnemnte vil kunne interagere med legemiddelet eller påverke frigjeringa av dette (8).

Bruk av tusjar med mjuk tupp på kanten av plasteret, altså den delen som berre er limflate og ikkje inneheld legemiddel, er truleg ikkje problematisk. Eit alternativ er å skrive på medisinsk hudteip som ein plasserer nært plasteret, særskilt dersom produsenten fråråder å skrive på plasteret (8).
 

Hyppigare skifte av plaster

Med unntak av om plasteret losnar fullstendig, som tidlegare drøfta, er det aldri anbefalt å skifte plaster hyppigare enn det produsenten anbefaler. Som tidlegare påpeika skjer frigjeringa frå mange matriksplaster som passiv transdermal diffusjon over ein konsentrasjonsgradient (frå høgare til lågare konsentrasjon). Dette medfører at det er større frigjering første tida etter applisering, og ved hyppigare byte enn anbefalt vil ein kunne risikere overdosering. RELIS er kjent med eitt tilfelle der ein pasient fekk  vesentleg forhøga serumkonsentrasjonsverdiar av buprenorfin, foreinleg med dosar som nyttast i substitusjonsbehandling ved opioidavhengigheit, etter lengre tids bruk av Norspan med skifte hyppigare enn kvar 7. dag. Pasienten måtte gjennom eit nedtrappingsregime og hadde store abstinensplager i samband med dette.
 

Kontakt RELIS ved spørsmål

Sjølv om kjennskap til depotplaster sine eigenskapar kan rettleie trygg bruk, er det viktig å ha i bakhovudet at vurderingar knytt til manipulasjon og handtering av depotplaster oftast vil vere både preparat- og pasientspesifikke. Ved behov for å drøfte slike problemstillingar, eller ved andre spørsmål knytt til handtering av depotplaster, inkludert når noko er gjort feil, ta gjerne kontakt med ditt lokale RELIS-senter.
 

Referansar

  1. Wiedersberg S, Guy RH. Transdermal drug delivery: 30+ years of war and still fighting! J Control Release 2014; 190: 150–6.
  2. Al Hanbali OA, Khan HMS et al. Transdermal patches: Design and current approaches to painless drug delivery. Acta Pharm 2019; 69: 197–215.
  3. Hupfeld S, Gravem H. Depotplastre som administrasjonsprinsipp for legemidler. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129: 532–3.
  4. Pastore MN, Kalia YN et al. Transdermal patches: history, development and pharmacology. Br J Pharmacol 2015; 172: 2179–209.
  5. Bird D, Ravindra NM. Transdermal drug delivery and patches—An overview. Med Devices Sens 2020; 3: e10069.
  6. Aulton ME (ed.). Aulton's Pharmaceutics. The design and manufacture of medicines, 2007; 3rd ed. s. 565–97.
  7. Margetts L, Sawyer R. Transdermal drug delivery: principles and opioid therapy. Continuing education in anaesthesia, critical care & pain 2007; 7: 171–6.
  8. Durand C, Alhammad A et al. Practical considerations for optimal transdermal drug delivery. Am J Health Syst Pharm 2012; 69: 116–24. Erratum in: Am J Health Syst Pharm 2012; 69: 182.
  9. Alkilani AZ, McCrudden MT et al. Transdermal drug delivery: innovative pharmaceutical developments based on disruption of the barrier properties of the stratum corneum. Pharmaceutics 2015; 7: 438–70.
  10. Therapeutic Goods Administration (TGA). Australian public assessment report for buprenorphine. www.tga.gov.au/ (Publisert: 13. desember 2016).
  11. Specialist Pharmacy Service. Using transdermal patches safely in healthcare settings. www.sps.nhs.uk/articles/using-transdermal-patches-safely-in-healthcare-settings/ (Sist oppdatert: 30. mai 2022).
  12. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children (online). Hyoscine hydrobromide (Scopolamine hydrobromide). In: Medicines Complete. www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 15. april 2024).
  13. RELIS database 2009; spm.nr. 1961, RELIS Nord-Norge (www.relis.no).
  14. RELIS database 2021; spm.nr. 8627, RELIS Midt-Norge (www.relis.no).
  15. Ankarberg-Lindgren C, Gawlik A et al. Estradiol matrix patches for pubertal induction: stability of cut pieces at different temperatures. Endocr Connect 2019; 8: 360–6.
  16. RELIS database 2021; spm.nr. 8746, RELIS Midt-Norge (www.relis.no).


(Publisert i NFT nr. 1/2025, side 38–40)