Budskap

  • Ny kunnskap om regulering av jernabsorpsjon utfordrer tradisjonell praksis med høye og hyppige doser peroralt jern.   

  • Én daglig dose synes ofte å være tilstrekkelig, og dosering annenhver dag kan være aktuelt ved bivirkninger eller behov for bedre toleranse. 

  • Én daglig dose eller dosering annenhver dag, gjelder hovedsakelig toverdige jern­salter, særlig ferrosulfat. Disse prinsippene kan derfor ikke uten videre overføres direkte til perorale treverdige jernpreparater da dette ikke er undersøkt.  
     

Bakgrunn

På grunn av lang klinisk erfaring, dokumentert effekt og lav kostnad er toverdige jernsalter vanligvis førstevalg ved peroral behandling av jernmangel og jernmangelanemi hos voksne (1). Tradisjonelt har behandling vært i størrelsesorden 100–200 mg elementært toverdig jern daglig, ofte fordelt på flere doser. Rasjonalet har vært at kun en begrenset andel av peroralt jern absorberes og at relativt høye doser derfor er nødvendig for å oppnå tilstrekkelig opptak og hemoglobinrespons. Denne praksisen har imidlertid i større grad vært basert på klinisk erfaring og dokumentert behandlingseffekt enn på studier som direkte har undersøkt optimal dose og doseringsfrekvens (2, 3).  

Tolerabilitet er samtidig en viktig klinisk begrensning ved peroral behandling med toverdige jernpreparater. Uabsorbert jern i tarmlumen kan bidra til gastrointestinale bivirkninger som kvalme, magesmerter, obstipasjon og diaré. Slike bivirkninger kan redusere etterlevelsen og dermed behandlingseffekten. Dette har bidratt til økt interesse for doseringsregimer som kan gi tilstrekkelig effekt med lavere doser (1, 4). 

De siste 10–15 årene har ny kunnskap om hepcidin og jernabsorpsjon utfordret grunnlaget for hyppig dosering. Høy og hyppig dosering kan gi lavere fraksjonell absorpsjon gjennom hepcidinstigning, og kan samtidig øke forekomsten av gastrointestinale bivirkninger. Nyere data tyder derfor på at lavere doser, én daglig dose eller dosering annenhver dag hos mange pasienter kan gi adekvat behandlingsrespons, samtidig som toleranse og etterlevelse kan bedres (2, 3). 
 

Hepcidin og betydning for jernabsorpsjon 

Hepcidin er et hormon som ­hovedsakelig ­syntetiseres i leveren, og som regulerer ­syste­misk jernhomeostase. Hepcidin binder til ferro­portin og fremmer nedbrytning av dette transport­proteinet. Resultatet er redusert eksport av jern fra enterocytter til sirkulasjonen og ­hemmet frigjøring av lagret jern fra makrofager i ­retikuloendoteliale vev. Hepcidinnivået ­reguleres dynamisk etter kroppens jernstatus. Ved lave jernlagre reduseres hepcidinproduksjonen, slik at jernabsorpsjonen øker og lagret jern mobili­seres. Motsatt øker ­hepcidin ved nylig jerntilførsel, adekvate jernlagre og inflammasjon, noe som hemmer videre jern­opptak (5). 

Peroralt jerntilskudd kan indusere en akutt, doseavhengig økning i sirkulerende hepcidin, best dokumentert for ferrosulfat. I en randomisert absorpsjonsstudie hos unge kvinner med jernmangel uten anemi ble merkede doser ferrosulfat tilsvarende 40, 60, 80, 160 og 240 mg elementært jern undersøkt. Doser på 60 mg eller mer økte serum-hepcidin i opptil 24 timer og var assosiert med 35–45 % lavere frak­sjonell absorpsjon av en påfølgende dose gitt neste dag. Plasma-hepcidin var ikke lenger ­signifikant forhøyet etter 48 timer. En seksdobling av jerndosen fra 40 til 240 mg ga bare omtrent en tredobling i absorbert jern. Dette støtter at korte doseringsintervaller og høye enkeltdoser kan gi lavere utnyttelse av peroralt jern enn forventet ut fra administrert dose alene (4). 

Hos kvinner med jernmangelanemi er samme mekanisme vist i en overkrysnings­studie der absorpsjonen av 100 mg og 200 mg elemen­tært jern som ferrosulfat ble ­sammenliknet etter dosering på påfølgende dager og etter 48 timers doseringsintervall. Begge dosene ga økning i serum-hepcidin i omtrent 24 timer. ­Fraksjonell jernabsorpsjon var 40–50 % ­høyere når 100 mg eller 200 mg elementært jern ble gitt etter 48 timers ­intervall enn når ­tilsvarende dose ble gitt dagen etter foregående dose. ­Studien støtter derfor at annenhver-dag-­dosering kan gi bedre fraksjonell absorpsjon enn daglig dosering, også ved jernmangel­anemi (6).
 

Klinisk respons ved ulike doseringsregimer 

Kliniske studier gir heller ikke entydig støtte for at flere daglige doser gir bedre hemoglobinrespons enn enklere regimer. I en prospektiv komparativ studie med 150 premenopausale kvinner med jernmangelanemi, fordelt på tre grupper med 50 deltakere i hver gruppe, ble ferrosulfat gitt som enten 160 mg elementært jern daglig fordelt på to doser, 80 mg én gang daglig eller 80 mg annenhver dag. Etter én måned hadde hemoglobin økt signifikant i alle tre grupper, uten signifikant forskjell i hemo­globinøkning mellom gruppene. Ferritinøkningen var størst i gruppen som fikk høyest daglig dose, men gastrointestinale bivirkninger forekom også hyppigst i denne gruppen. ­Studien gir dermed støtte for at lavere doser eller dosering annenhver dag kan gi sammenliknbar kort­tidsøkning i hemoglobin med færre gastrointestinale bivirkninger. Funnene begrenses imidlertid av få deltakere, kort oppfølgingstid og manglende randomisering og blinding (7). 

En retrospektiv kohortstudie som inkluderte 120 kvinner med jernmangelanemi, fordelt på fire grupper med 30 pasienter i hver gruppe, ­sammenliknet fire behandlingsregimer med peroralt ferrosulfat: daglig enkeltdose, daglig dobbeltdose, enkeltdose annenhver dag og dobbeltdose annenhver dag. Primært endepunkt var andelen pasienter som oppnådde ≥ 2g/dL hemoglobinøkning etter fire uker. Denne andelen var 56,7 % ved daglig enkeltdose, 3,4 % ved daglig dobbeltdose, 16,7 % ved enkeltdose annenhver dag og 63,3 % ved dobbeltdose annenhver dag. Median hemo­globinøkning var størst ved daglig enkeltdose og dobbeltdose annenhver dag, henholdsvis 2,3 og 2,6 g/dL. Gastrointestinale bivirkninger var hyppigere ved dobbeltdoseregimer enn ved enkeltdoseregimer, med bivirkninger rapportert hos 43 % av kvinnene ved daglig dobbeltdose og 30 % ved dobbeltdose annenhver dag, ­sammenliknet med 10 % ved daglig enkeltdose og 3,3 % ved enkeltdose annenhver dag. Studien gir derfor ikke holdepunkter for at flere daglige doser gir bedre behandlings­respons. Også i denne studien var det imidlertid manglende randomisering/blinding og kort oppfølgingstid (8). 

I en komparativ studie som inkluderte pre­menopausale kvinner med jernmangelanemi, ble daglig behandling med ferrosulfat sammenliknet med behandling annenhver dag. Førti pasienter fikk ferrosulfat 80 mg to ganger daglig, mens 43 pasienter fikk samme dose to ganger daglig gitt annenhver dag. Etter 2 måneder var hemoglobin økt fra 9,7 ± 1,2 til 13,2 ± 0,9 g/dl i daglig-gruppen og fra 10,1 ± 1,5 til 13,3 ± 0,7 g/dl i annenhver-dag-­­­gruppen, uten signifikant forskjell mellom gruppene ved behandlingsslutt. Studien støtter dermed at dosering annenhver dag kan gi ­sammenliknbar hematologisk respons som daglig dosering. Også her begrenses imidlertid funnene av at studien ikke var randomisert eller blindet, og inkluderte få pasienter. Bivirkninger ble ikke systematisk registrert (9). 

I en randomisert kontrollert åpen studie med 62 pasienter med jernmangelanemi ble 60 mg elementært jern (ferrosulfat) to ganger daglig sammenliknet med 120 mg ­annenhver dag. To-ganger-daglig-regimet ga raskere hemoglobin­respons, med flere pasienter som oppnådde ≥ 2 g/dl hemoglobinøkning etter 3 uker (32 % vs. 6,5 %) og 6 uker (58 % vs. 36 %). Dette må tolkes i lys av at den ­kumulative jerndosen var omtrent dobbelt så høy i to-ganger-daglig-gruppen over samme tidsperiode. Studien støtter derfor at høyere total jerntilførsel kan gi raskere hematologisk respons, men ikke nødvendigvis at hyppigere dosering er mer effektiv ved lik totaldose. Kvalme forekom hyppigere ved to-ganger-­daglig dosering (10). 
 

Perorale treverdige jernpreparater

Absorpsjonsstudiene som har utfordret tradisjonelle doseringsprinsipper, er gjennomført med toverdige jernsalter, særlig ferrosulfat, og funnene kan ikke uten videre overføres til tre­verdige jernpreparater. I Norge er de treverdige jernpreparater jern(III)-hydroksidpolymaltose (Maltofer) og jern(III)-maltol (Feraccru) ­markedsført. Preparatene representer ulike ­kjemiske komplekser og er ikke likeverdige selv om begge inneholder treverdig jern. Begge preparatene er utviklet for å redusere mengden fritt, reaktivt jern i gastrointestinaltraktus (1).  
 

Samlet vurdering

Samlet sett tyder dokumentasjonen på at ­tradisjonell dosering med perorale toverdige jernsalter flere ganger daglig ikke gir en klar klinisk fordel hos voksne. Hyppig dosering kan redusere fraksjonell jernabsorpsjon gjennom hepcidinmediert hemming av jernabsorp­sjonen og samtidig øke mengden uabsorbert jern i tarmen, noe som kan forverre gastrointestinale bivirkninger. Én daglig dose fremstår derfor som et mer hensiktsmessig standardregime hos mange pasienter som behandles med toverdige jernsalter, mens dosering annenhver dag kan vurderes ved bivirkninger som gir behov for bedre toleranse. 

Det bør samtidig understrekes at kunnskapsgrunnlaget fortsatt er begrenset. De fleste ­studier omfatter relativt små pasientgrupper og gjelder hovedsakelig ferrosulfat, og resultatene kan ikke uten videre generaliseres til alle pasientgrupper og alle perorale jernformuleringer. Det er behov for større randomiserte studier hos pasienter med jernmangelanemi av ulike årsaker for å kunne fastslå hvilket peroralt behandlingsregime som er optimalt. 
 

Retningslinjer og anbefalinger

Nyere retningslinjer anbefaler i økende grad enklere doseringsregimer. American Gastroenterological Association (AGA) anbefaler at peroralt toverdig jern ved jernmangelanemi som hovedregel skal gis én gang daglig, og fremhever at dosering annenhver dag kan være et alternativ, særlig ved toleranseproblemer eller utilstrekkelig respons (11).  

Tilsvarende anbefaler British Society of Gastroenterology (BSG) i sine retningslinjer at ­behandlingen kan starte med én tablett ­ferrosulfat daglig, og at doseringsfrekvensen kan reduseres ytterligere ved bivirkninger (12). 

Norske anbefalinger for jernbehandling angir daglige doser på 100–200 mg ­elementært jern hos voksne, fordelt på 2–3 doser. ­Sam­tidig ­nevner både Norsk lege­middelhåndbok og Norsk Elektronisk Legehåndbok at man kan vurdere lavere dose og dosering annenhver dag ved bivirkninger (13, 14). 
 

Referanser

  1. RELIS database 2026; spm.nr. 8456, RELIS Nord-Norge (www.relis.no). 

  2. Lo JO, Benson AE et al. The role of oral iron in the treatment of adults with iron deficiency. Eur J Haematol 2023; 110: 123–30. 

  3. Pantopoulos K. Oral iron supplementation: new formulations, old questions. Haematologica 2024; 109: 2790–801. 

  4. Moretti D, Goede JS et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 2015; 126: 1981–9. 

  5. Nemeth E, Ganz T. Hepcidin and iron in health and disease. Annu Rev Med 2023; 74: 261–77. 

  6. Stoffel NU, Zeder C et al. Iron absorption from supplements is greater with alternate day than with consecutive day dosing in iron-deficient anemic women. Haematologica 2020; 105: 1232–9. 

  7. Oflas ND, Demircioğlu S et al. Comparison of the effects of oral iron treatment every day and every other day in female patients with iron deficiency anaemia. Intern Med J 2020; 50: 854–8. 

  8. Uçan A, Kaya ZI et al. Comparing therapeutic effects of alternate day versus daily oral iron in women with iron deficiency anemia: a retrospective cohort study. Medicine (Baltimore) 2023; 102: e34421. 

  9. Kaynar LA, Gökçen S et al. Comparison of daily oral iron replacement therapy with every other day treatment in female reproductive age patients with iron-deficiency anemia. Ann Hematol 2022; 101: 1459–64. 

  10. Kaundal R, Bhatia P et al. Randomized controlled trial of twice-daily versus alternate-day oral iron therapy in the treatment of iron-deficiency anemia. Ann Hematol 2020; 99: 57–63. 

  11. DeLoughery TG, Jackson CS et al. AGA clinical practice update on management of iron deficiency anemia: expert review. Clin Gastroenterol Hepatol 2024; 22: 1575–83. 

  12. Snook J, Bhala N et al. British Society of Gastroenterology Guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021; 70: 2030–51. 

  13. Norsk legemiddelhåndbok. L4.1.1.1 Jern II-­verdig til peroral administrasjon. https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 4. september 2024). 

  14. Norsk Elektronisk Legehåndbok. Jernmangel­anemi. https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 6. januar 2025). 
     


(Publisert i NFT nr. 4/2026, side 24–25)