Budskap

  • Forskrivningen av naproksen + esomeprazol (Vimovo) og COX-2-hemmeren etorikoksib (Arcoxia, Etoricoxib) har økt betydelig.
  • Økt forskrivning er foruroligende når legemidlenes bivirkningsprofiler tas i betraktning.
  • Har Vioxx-skandalen gått i glemmeboka?
     

Den totale forskrivningen av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) har økt kraftig de siste årene på grunn av kombinasjonsproduktet naproksen + esomeprazol (Vimovo) og koksibet etorikoksib (Arcoxia, Etoricoxib). De har bidratt til at antall definerte døgndoser (DDD)/år for alle NSAID økte fra rundt 64 millioner i 2015 til 79 millioner i 2023 i Norge (1). Førstnevnte preparat er et ikke-selektivt NSAID sammen med en protonpumpehemmer (PPI), mens etorikoksib er en selektiv cyklooksygenase (COX)-2-enzym-hemmer. Er det uproblematisk å forskrive Vimovo? Har vi glemt at COX-2-hemmere øker risikoen for alvorlige hjerte- og karhendelser?
 

COX-enzymer

NSAID hemmer COX-enzymer, som danner prostaglandiner involvert i smerte- og betennelsesreaksjoner. COX-hemmere har smertestillende og antiinflammatoriske effekter, men øker også risikoen for mage- og tarmsår, blødninger, nyrebivirkninger, alvorlige hjerte- og karhendelser og død (2).

De to enzymene COX-1 og COX-2 har delvis ulike funksjoner. COX-1 er viktigere enn COX-2 for produksjonen av slimhinnebeskyttende prostaglandiner i ventrikkelen. COX-1 er sentral i produksjonen av tromboksan A2 i trombocytter, noe som fører til økt trombocyttaggregasjon. Både COX-1 og COX-2 er viktige for nyrefunksjon. COX-2 fører til økt produksjon av prostasyklin, som har vasodilaterende egenskaper og bidrar til å opprettholde normal endotelfunksjon. COX-2 bidrar mest til å produsere prostaglandiner som forsterker inflammasjonsprosessen. Dette fører til at COX-2-hemming, uten samtidig COX-1-hemming, gir ugunstige vaskulære effekter. Årsaken er at de karbeskyttende effektene av prostasyklin reduseres uten at man samtidig får en hemmet trombocyttaggregasjon (3).

Reseptorer for COX-1-enzymet finnes blant annet på blodplater og frisk mage- og tarmslimhinne, og for COX-2 blant annet på leukocytter og endotelet i kar. COX-1 er blitt ansett som et reguleringsprotein som blant annet spiller en viktig rolle for blodplatefunksjon, gjennomblødning og beskyttelse av mageslimhinnen, mens isoformen COX-2 er induserbar og aktiveres ved blant annet betennelsestilstander og cellulær proliferasjon. Begge de to isoformene er imidlertid i betydelig grad konstitutivt uttrykt og har viktige homøostatiske funksjoner i kroppen (4).
 

Kraftig økt forskrivning av to ulike NSAID

Forskrivningen av kombinasjonsproduktet naproksen + esomeprazol og COX-2-hemmeren etorikoksib har økt kraftig i perioden 2015 til 2023. Bruken av diklofenak og diklofenakkombinasjoner har til sammen gått noe ned, fra 14,4 til 10,8 millioner DDD/år i den samme tidsperioden, men ellers har forskrivningen stort sett vært uforandret. Celekoksib utgjør en liten del av det totale volumet, slik at en økning på 50 % for denne COX-2-hemmeren har liten betydning i det store forbruksbildet (1, 5).

Forskrivningen av kombinasjonsproduktet med naproksen + esomeprazol er langt mer enn doblet (1). Kan det være fordi vi har ønsket å beskytte mageslimhinnen også ved kortvarige NSAID-kurer? Indikasjon for samtidig PPI foreligger først ved NSAID-behandling i mer enn fire uker sammenhengende (6). Og ved behov for NSAID utover fire uker bør vi stille oss følgende spørsmål: Trenger pasienten virkelig NSAID fast? Langvarig bruk øker risikoen for alvorlige bivirkninger. Samtlige NSAID hemmer prostaglandinsyntesen i nyrene og øker risikoen for redusert nyrefunksjon. Dette er mest problematisk hos eldre og/eller skrøpelige pasienter og andre pasienter med allerede nedsatt nyrefunksjon eller hypertensjon (2–4). Vi må også huske at unødvendig bruk av PPI bør unngås, for å unngå rebound hypersekresjon av magesyre og en rekke skadevirkninger som er assosiert med langtidsbruk av PPI. For folk strever med å avslutte PPI-behandling. Forverringen med rebound hypersekresjon, som oppstår 5–10 dager etter seponering, kan vedvare i mange uker. Det er mer kostbart for pasienten å hente ut kombinasjonspreparatet Vimovo enn å ta naproksen og esomeprazol hver for seg (6).

Forskrivningen av COX-2-hemmeren etorikoksib har økt fra 5,9 til 11,3 millioner DDD/år i Norge i den aktuelle tidsperioden (1). Hva som er årsaken til det er et verre spørsmål å besvare. Det kan se ut som om etorikoksib oppfattes å ha bedre effekt enn andre NSAID, men det skyldes i tilfellet doseringen, som på grunn av større potens i realiteten er høyere enn for de øvrige NSAID. Og har vi glemt Vioxx-skandalen? Vi kommer tilbake til den. Vi må ikke glemme at COX-2-hemmere gir økt risiko for alvorlige hjerte- og karhendelser i betydelig større grad enn det ikke-selektive NSAID gjør (2, 7).
 

Viktige bivirkninger

Særlig hjerteinfarkt og død, men også hjerneslag, økte totalt med omtrent 30 % ved bruk av COX-2-hemmere eller diklofenak, ifølge en stor metaanalyse (8). Vaskulær død økte signifikant, med en klinisk relevant økt relativ risiko (RR) på 1,58, med et konfidensintervall (KI) på 1,00 – 2,49 for COX-2-hemmere. For diklofenak var RR for vaskulær død 1,65 og med et KI på 0,95 – 2,85 (3, 8).

Disse tallene må vi fortsatt ta på alvor, selv om COX-2-selektive hemmere gir mindre risiko for bivirkninger i mage og tarm enn de ikke-selektive NSAID. Desto større grad av COX-2-selektivitet, jo større risikoøkning for alvorlige hjerte- og karhendelser og død. Økende grad av COX-1-hemming gir høyere risikoøkning for mage- og tarmbivirkninger, som for ikke-selektive NSAID (2, 7–9). Grad av selektivitet ser ut til å være av underordnet betydning for nyresvikt og hjertesvikt, og alle NSAID gir økt risiko (8). COX-1-hemming øker natriumutskillelsen i nyrene, etterfulgt av blodtrykksfall, og COX-2-hemming øker blodtrykket og fremmer natriumretensjon (10).

NSAID kan deles inn i ikke-selektive NSAID og COX-2-selektive NSAID. Blant de ikke-selektive er acetylsalisylsyre (ASA) en ren COX-1-hemmer, ellers finner vi, rangert i rekkefølge etter COX-2-selektivitet: etorikoksib > celekoksib > diklofenak > ibuprofen > naproksen > ASA. COX-2-affiniteten øker med dose/konsentrasjon for ibuprofen, og for så vidt for de fleste NSAID (2–4), se figur 1.

Figur 1. Hjerte- og karrisiko for noen utvalgte NSAID. Kilde: KUPP-kampanjen «Riktigere bruk av NSAIDs»


Dosespørsmål

COX-2-hemmere ble lansert for å ha færre gastrointestinale bivirkninger siden produksjonen av mage- og tarmslimhinnebeskyttende prostaglandiner via COX-1 ikke blir hemmet. Balansen mellom COX-1-mediert protrombotisk tromboksan og COX-2-mediert antitrombotisk prostasyklin er viktig for trombotisk risiko. En økt risiko for å bli utsatt for alvorlige hjerte- og karhendelser og død med COX-2-hemmerbehandling er godt etablert fra kliniske studier og observasjonsforskning (4). Rofekoksib (Vioxx) ble trukket tilbake fra markedet av denne grunn, selv om det tok fire år før produsenten valgt å følge anbefalingene om tilbaketrekking (4, 11, 12). Det like mye COX-2-selektive etorikoksib har tatt dets plass i Europa og Australia, men ikke i USA. På tross av at diklofenak ikke er klassifisert som et koksib, viser analyser COX-2-selektivitet nær celekoksib og de øker begge risiko for alvorlige hjerte- og karhendelser doseavhengig (4, 8, 9).

Doser av COX-2-hemmere bør være lavere ved artrose enn ved revmatoid artritt. Randomiserte studier som sammenlikner COX-2-hemmere med ikke-selektive NSAID, har overdrevet COX-2-hemmernes gunstige gastrointestinale effekter. Dette ved å sammenlikne med maksimale NSAID-doser uavhengig av indikasjon, og/eller ved å skjule alvorlig vaskulær risiko ved å sammenlikne med COX-2-selektiv diklofenak i stedet for lavdose ibuprofen eller naproksen. Observasjonsstudier viser økt alvorlig vaskulær risiko i løpet av uker med behandling med COX-2-hemmere og høye doser av NSAID andre enn naproksen, som er det sikreste alternativet. COX-hemmere er symptomlindrende legemidler som bør brukes intermitterende ved laveste effektive dosering, spesielt blant personer med økt kardiovaskulær risiko (2).

Det er en doseavhengig risiko for kardiovaskulære bivirkninger av alle NSAID (13, 14). Med hensyn til sammenliknbare doser synes naproksen å være forbundet med lavest risiko, men dette er ikke konsistent i alle studier. Selektive COX-2-hemmere har økt risiko ved alle terapeutiske doser. Eldre har en høyere bakgrunnsrisiko for vaskulær sykdom enn yngre, slik at den absolutte risikoen uansett vil være særlig høy ved behandling med NSAID. Valg av NSAID bør baseres på pasientspesifikke risikofaktorer. Lavest mulig effektive dose bør brukes i kortest mulig tid, og kun til pasienter uten kardiovaskulær sykdom eller vesentlig risiko for dette. Ved bruk av NSAID-gel topikalt på begrenset område er det mindre sannsynlig at legemiddelet vil tas opp systemisk og påvirke pasienten. Topikal behandling bør, avhengig av indikasjon, vurderes som et alternativ (13).
 

Oppsummering

Det er ikke uproblematisk at bruken av naproksen + esomeprazol (Vimovo) har økt. Langtidsbruk av PPI er ikke anbefalt, og NSAID generelt øker risikoen for nyre- og hjertesvikt. Grad av selektivitet ser ut til å være av underordnet betydning, og alle NSAID gir økt risiko. Vi må ikke glemme at COX-2-hemmeren etorikoksib gir økt risiko for hjerte- og karhendelser og død, selv om den gir mindre risiko for bivirkninger i mage og tarm enn de ikke-selektive midlene. Vi må informere om dette neste gang vi møter en pasient som behandles med etorikoksib (Arcoxia, Etoricoxib). Topikal behandling gir mindre risiko for systemiske bivirkninger og bør vurderes som et alternativ. Ved all NSAID-behandling bør laveste effektive dose i kortest mulig tid etterstrebes.
 

Referanser

  1. Folkehelseinstituttet. Statistikk. Legemiddelstatistikk per ATC-kode. https://statistikk.fhi.no/lmr/ (Søk: 20. mars 2025).
  2. Stiller CO, Hjemdahl P. Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors: Importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials. J Intern Med 2022; 292: 557–74.
  3. KUPP – Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter. Riktigere bruk av NSAIDs. https://relis.no/kampanjer-arkiv/ (Publisert: 28. august 2015).
  4. Reikvam Å, Hexeberg S et al. Klinisk bruk av COX-hemmere – en konsensus. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 591–5.
  5. RELIS database 2025; spm.nr. 10131, RELIS Midt-Norge (www.relis.no).
  6. KUPP – Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter. Riktigere bruk av protonpumpehemmere. https://relis.no/kampanjer-arkiv/ (Publisert: 27. mai 2024).
  7. Domper Arnal MJ, Hijos-Mallada G et al. Gastrointestinal and cardiovascular adverse events associated with NSAIDs. Expert Opin Drug Saf 2022; 21: 373–84.
  8. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382: 769–79.
  9. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011; 8: e1001098.
  10. Drożdżal S, Lechowicz K et al. Kidney damage from nonsteroidal anti-inflammatory drugs-Myth or truth? Review of selected literature. Pharmacol Res Perspect 2021; 9: e00817.
  11. Roland PDH. NSAIDs: «Det er fali’ det!». Utposten 2015; 44: 52–3.
  12. Jüni P, Nartey L et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364: 2021–29.
  13. RELIS database 2023; id.nr. 9648, RELIS Midt-Norge (www.relis.no).
  14. Minhas D, Nidhaan A et al. Abstract. Recommendations for the Use of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Cardiovascular Disease Risk: Decades Later, Any New Lessons Learned? Rheum Dis Clin North Am 2023; 49: 179–91.
     

(Publisert i NFT nr. 4/2025, side 22–24)