Budskap

  • RELIS fikk nylig en henvendelse om en mulig bivirkning på melatonin hos et barn.
  • Kunnskapen om bivirkninger av melatonin er begrenset, spesielt hos barn.
  • Det er viktig å melde mistenkte bivirkninger for både legemidler og kosttilskudd med melatonin.
     

RELIS fikk nylig en henvendelse om en mulig bivirkning på melatonin (1). Henvendelsen handlet om et barn med søvnvansker, som etter oppstart med melatonin fikk økt tissetrang og behov for å stå opp flere ganger i løpet av natten. Når dosen ble redusert, ble plagene bedre, men søvnvanskene ble verre. Spørsmålet var om økt tissetrang (pollakisuri) er en kjent bivirkning av melatonin?
 

Bivirkninger av melatonin – hva vet vi egentlig?

Melatonin er et kroppseget hormon som utskilles fra hypofysen om natten, og av den grunn kalles det også for «mørkets hormon» (2). Melatonin finnes både som legemiddel og kosttilskudd og brukes ved ulike søvnforstyrrelser (3). Bruken av melatonin har økt over de siste årene, særlig blant barn og ungdom (4).

Sammenliknet med andre typer legemidler som brukes ved søvnforstyrrelser, regnes melatonin som et trygt og bivirkningsfritt preparat av fagmiljøet på søvn (2). Det trekkes likevel frem at det er rapportert om enkelttilfeller av depressive symptomer (2), og både RELIS og Direktoratet for medisinske produkter har problematisert mangelen på kunnskap om bivirkninger av langtidsbruk hos barn (3, 5).

Melatonin interagerer med melatoninreseptorer i mange organer i kroppen, og mye er fortsatt ukjent når det gjelder effekter og bivirkninger av eksogent tilført melatonin (2, 3). Den begrensede dokumentasjonen kan ha sammenheng med at melatonin i flere land primært har vært kategorisert og tilgjengelig som kosttilskudd. For kosttilskudd stilles ikke de samme strenge kravene til dokumentasjon av verken effekt, sikkerhet eller kvalitet som gjelder for legemidler.

Selv om det finnes meldesystemer for bivirkninger av kosttilskudd, har ikke kosttilskudd blitt overvåket i samme grad som bivirkninger av legemidler. Underrapportering av bivirkninger er også et kjent problem for legemidler, men rapporteringsgraden er enda lavere for bivirkninger av kosttilskudd (6).

Totalt sett har vi altså begrenset med kunnskap om bivirkninger av melatonin. Dette kan demonstreres med henvendelsen om barnet som opplevde økt tissetrang etter oppstart av melatonin.
 

Pollakisuri ved bruk av melatonin – sparsomt datagrunnlag, ukjent mekanisme

Pollakisuri er ikke oppført som en kjent bivirkning i preparatomtalene til de to melatoninpreparatene barnet brukte (7, 8). Derimot er nattlig vannlating (nokturi) oppgitt som en sjelden bivirkning for ett av preparatene (8).

Både i det norske Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE) og i et internasjonalt klinisk oppslagsverk, oppgis det at sengevæting (enurese) og nokturi er rapportert ved bruk av melatonin hos pediatriske pasienter (9, 10).

Når man ser nærmere på kildene som oppslagsverkene viser til, kommer det frem at økt enurese er blant de hyppigst rapporterte bivirkningene hos barn (11, 12). Men når vi går videre til de opprinnelige studiene det vises til, ser vi at dokumentasjonen er begrenset. Informasjonen stammer fra relativt få studier, og i hver studie ble det rapportert maksimalt tre tilfeller. Studiene inkluderte mellom 33 og 107 barn som fikk melatonin, og det var foreldrene som rapporterte eventuelle bivirkninger (13–15).

Det finnes heller ikke mange rapporter på barn i Verdens helseorganisasjons (WHO) internasjonale bivirkningsdatabase der pollakisuri, nokturi og/eller enurese er mistenkt som bivirkning av melatonin (16). Av 70 rapporter er det 12 rapporter der det er spesifisert at det gjelder barn mellom 2 og 17 år, men flere av rapportene inneholder ikke informasjon om alder. Dataene i bivirkningsdatabasen er spontanrapporter fra klinisk praksis (17). Informasjonen i disse rapportene kan være mangelfull, og vi vet heller ikke hvor mange hendelser som ikke meldes, derfor kan ikke dataene brukes til å fastslå årsakssammenheng eller bivirkningsfrekvens.

Datagrunnlaget for pollakisuri, nokturi og/eller enurese som bivirkninger ved bruk av melatonin er altså sparsomt, og det er ikke foreslått en mekanisme. Med bakgrunn i dette og at mistenkte bivirkninger som ikke er oppført i preparatomtalen er meldepliktige, oppfordret vi spørsmålsstiller til å melde den aktuelle hendelsen som bivirkning.
 

Bivirkningsmeldinger – nøkkelen til ny kunnskap

Bivirkningsmeldinger fra vanlig klinisk praksis utgjør en svært viktig del, og mange ganger hovedvekten, av dataene i utredninger om bivirkninger (18). Dersom det blir mange nok av slike enkeltrapporter og/eller ved godt beskrevne tilfeller fra helsepersonell, vil dette kunne bidra til at man raskere og med mer sikkerhet kan slå fast eventuelle sammenhenger.

Å melde er spesielt viktig når det gjelder bivirkninger som oppstår hos barn, fordi de i mindre grad inkluderes i legemiddelstudier enn voksne, og vi dermed har enda mindre kunnskap om mulige uønskede effekter. Barn kan også oppleve andre bivirkninger enn voksne, spesielt de første leveårene, fordi de er i vekst og utvikling. Hjelpestoffer kan også påvirke barn ved lavere doser og annerledes enn hos voksne (19).

I tillegg er barn utsatt for bivirkninger og forgiftninger ved at de får i seg legemidler eller kosttilskudd ved uhell. Giftinformasjonssentre i USA har registrert en økning i henvendelser om melatonininntak hos barn; fra i overkant av 8000 i 2012 til over 52 000 i 2021. Selv om de fleste eksponeringene av melatonin ga ingen eller milde og forbigående symptomer som ikke krevde behandling, registrerte de i samme periode også en økning i antall henvendelser om eksponeringer som krevde sykehusinnleggelse. Også to dødsfall ble rapportert (20).

I USA er melatonin kun regulert som kosttilskudd, og for kosttilskudd kan det være store forskjeller i faktisk innhold i forhold til det som er oppgitt. For kosttilskudd med melatonin er det sett forskjell i oppgitt innhold og faktisk innhold på opp til
478 %. I tillegg har man i enkelte produkter funnet klinisk signifikante mengder av serotonin, som er et nedbrytningsprodukt av melatonin (21). Disse faktorene trekkes frem som mulige forklaringer på økningen henvendelser med alvorlig utfall, sammen med økt etterspørsel og tilgjengelighet av melatoninprodukter og mangel på barnesikret emballasje (20).

Selv om bivirkninger av kosttilskudd ikke er meldepliktige, kan det å melde slike hendelser bidra til å synliggjøre eventuell risiko ved både tilsiktet og utilsiktet bruk av kosttilskudd og muliggjøre tiltak for å unngå liknende hendelser i fremtiden. Melding av bivirkninger som er mistenkt å skyldes kosttilskudd, kan gjøres via samme meldeportal som for legemidler (melde.no). Det er Mattilsynet som har ansvar for bivirkninger som mistenkes å skyldes kosttilskudd.
 

Meld på mistanke

Meldinger fra helsepersonell kan være et tidlig varsel om nye bivirkninger, og gir legemiddelfirmaer og myndigheter mulighet til å undersøke videre. Du trenger ikke være sikker på at det er en sammenheng mellom legemiddelbruken og pasientens reaksjon eller symptomer for å melde. Det er ved å melde på mistanke at man kan oppdage nye, mulige bivirkninger. Det er bedre å melde én gang for mye enn én gang for lite.

Når du melder en bivirkning, vil du også få en tilbakemelding fra oss i RELIS, da det er vi som har ansvaret for saksbehandlingen av bivirkningsmeldinger fra helsepersonell. Er du i tvil om du bør melde eller ønsker å diskutere en mistanke om bivirkning, er du, som spørsmålsstilleren i dette tilfellet, velkommen til å kontakte RELIS.

I det aktuelle tilfellet var det en tidsmessig sammenheng mellom oppstart av melatonin og symptomene til barnet. Barnet fikk også bedring ved dosereduksjon, som styrker mistanken om en mulig sammenheng. Spørsmålsstiller tok vår oppfordring om å melde pollakisuri som en mistenkt bivirkning av melatonin. Resultatet er at informasjonen nå finnes registrert i nasjonale og internasjonale bivirkningsdatabaser, og dermed er tilgjengelig for fremtidige utredninger om bivirkninger av melatonin.
 

Hva bør meldes?

I tillegg til å melde mistenkte bivirkninger som ikke er beskrevet i preparatomtalen, kan det å melde fra om kjente bivirkninger være nyttig i noen tilfeller. Dette gjelder når bivirkningen har ført til alvorlige kliniske konsekvenser for pasienten, eller har en uvanlig presentasjon sammenliknet med det man forventer. Slike meldinger kan gi verdifull informasjon om hvordan bivirkninger opptrer, eller om det finnes risikofaktorer for at de oppstår.

Det er også nyttig å melde bivirkninger som oppstår ved utilsiktet eksponering, feilbruk, overdosering eller misbruk av legemidler eller kosttilskudd. Dette kan bidra til å avdekke ulike former for risikomomenter knyttet til legemidler eller kosttilskudd, eksempelvis mangelfull bruks- og sikkerhetsinformasjon eller misbruks- og avhengighetspotensial.
 

Vil du vite mer?

Om du ønsker mer informasjon om hva som skal meldes og hvordan, kan du finne dette på RELIS’ temasider om bivirkninger på relis.no, eller du kan ta kontakt med ditt lokale RELIS-senter.
 

Referanser

  1. RELIS database 2025; id.nr. 17467, RELIS Vest (www.relis.no).
  2. Bjorvatn B. Melatoninbehandling av søvnproblemer. Nasjonal kompetansetjeneste for søvnsykdommer. www.sovno.no/ (Sist oppdatert: 6. september 2021).
  3. Roland PDH, Frost J. Melatonin: Økende bruk, men fortsatt manglende kunnskap om langtidseffekter og påvirkning på pubertetsutvikling. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2022; 5: 38–9.
  4. Kanestrøm TA. Barn og unge bruker mer enn dobbelt så mye sovemidler som for ti år siden. Apotekforeningen. www.apotek.no/ (Publisert: 25. april 2022).
  5. Lunde C, Lossius M et al. Søvnregulerende midler til barn med ADHD – behandler vi bivirkninger? Utposten 2011; 40(6): 10–2.
  6. Timbo BB, Chirtel SJ et al. Dietary Supplement Adverse Event Report Data From the FDA Center for Food Safety and Applied Nutrition Adverse Event Reporting System (CAERS), 2004–2013. Ann Pharmacother 2018; 52: 431–8.
  7. Direktoratet for medisinske produkt. Preparatomtale (SPC) Slenyto. www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 7. oktober 2024).
  8. Direktoratet for medisinske produkt. Preparatomtale (SPC) Melatonin Unimedec pharma. www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 9. april 2025).
  9. Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE). Melatonin. https://koble.info/ (Lest 14. februar 2025).
  10. Clinical Pharmacology database. Melatonin. Elsevier, Inc. www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 12. februar 2025).
  11. Williams Buckley A, Hirtz D et al. Practice guideline: Treatment for insomnia and disrupted sleep behavior in children and adolescents with autism spectrum disorder: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2020; 94: 392–404.
  12. Bruni O, Alonso-Alconada D et al. Current role of melatonin in pediatric neurology: clinical recommendations. Eur J Paediatr Neurol 2015; 19: 122–33.
  13. van Geijlswijk IM, van der Heijden KB et al. Dose finding of melatonin for chronic idiopathic childhood sleep onset insomnia: an RCT. Psychopharmacology (Berl) 2010; 212: 379–91.
  14. Andersen IM, Kaczmarska J, McGrew SG et al. Melatonin for insomnia in children with autism spectrum disorders. J Child Neurol 2008; 23: 482–5.
  15. Van der Heijden KB, Smits MG et al. Effect of melatonin on sleep, behavior, and cognition in ADHD and chronic sleep-onset insomnia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007; 46: 233–41.
  16. Verdens helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase. (Søk: 24. april 2025).
  17. Uppsala Monitoring Centre. Caveat Document. https://who-umc.org/media/yzpnzmdv/umc_caveat.pdf (Publisert: 10. november 2021).
  18. Potts J, Genov G, Segec A et al. Improving the Safety of Medicines in the European Union: From Signals to Action. Clin Pharmacol Ther 2020; 107: 521–9.
  19. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn. Bivirkninger og bivirkningsrapportering for helsepersonell. www.legemidlertilbarn.no/bivirkninger (Sist oppdatert: 31. januar 2023).
  20. Lelak K, Vohra V et al. Pediatric Melatonin Ingestions – United States, 2012–2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71: 725–9.
  21. Erland LA, Saxena PK. Melatonin Natural Health Products and Supplements: Presence of Serotonin and Significant Variability of Melatonin Content. J Clin Sleep Med 2017; 13: 275–81.

     

(Publisert i NFT nr. 5/2025, side 13–14)