Utvaskingsprosedyre ved bivirkninger av leflunomid – noen farmakokinetiske betraktninger
Budskap
- Generell informasjon om legemidlers egenskaper, inkludert farmakokinetisk profil, må tilpasses problemstillingen hos den enkelte pasient.
- RELIS er behjelpelig med oppsummering og fortolkning av tilgjengelig dokumentasjon.
Problemstilling
En pasient har vært behandlet med Arava (leflunomid) mot revmatisk sykdom, men legemidlet ble seponert for tre måneder siden på grunn av bivirkninger, deriblant utslett. Kan en utvaskingsprosedyre for leflunomid på nåværende tidspunkt være hensiktsmessig opp mot at bivirkningene fortsatt er til stede? Pasienten bruker for øvrig flere medisiner som tas peroralt.
Svar
Leflunomid og aktiv metabolitt
Leflunomid er et sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel godkjent for bruk ved revmatoid artritt og psoriasisartritt. Legemidlet hemmer enzymet dihydroorotat-dehydrogenase (DHO-DH), som er nødvendig for pyrimidinsyntesen. Dermed oppnås en cytostatisk effekt på lymfocytter og en dempet immunrespons (1, 2).
Leflunomid er et prodrug som hurtig metaboliseres til den aktive metabolitten teriflunomid, som gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon og følgelig har lang halveringstid. Teriflunomid er også selv markedsført som legemiddel, godkjent for bruk mot multippel sklerose (1).
Ifølge preparatomtalen er halveringstiden til teriflunomid vanligvis i intervallet 1–4 uker (1), og de fleste kilder angir at gjennomsnittlig halveringstid er 14–18 dager (2–8). Det tar dermed lang tid før legemidlet blir fullstendig eliminert. En utvaskingsprosedyre (akselerert eliminasjon) med kolestyramin eller aktivt kull anbefales derfor når det er behov for hurtigere eliminasjon av legemidlet, for eksempel ved utilsiktet graviditet eller dersom alvorlige bivirkninger oppstår (1–8).
Utvaskingsprosedyre
Varigheten av en fullstendig utvasking er vanligvis 11 dager (1). Utvasking ved bruk av kolestyramin eller aktivt kull reduserer halveringstiden til 1–2 dager (2–4), noe som betyr at legemidlet etter 11 dagers utvasking vil være tilnærmet fullstendig eliminert. I noen tilfeller kan det basert på kliniske vurderinger være aktuelt å endre utvaskingstiden (1).
Risiko for nedsatt absorpsjon av andre peroralt administrerte legemidler
En utfordring ved gjennomføring av utvaskingsprosedyren er at både aktivt kull og kolestyramin uspesifikt vil binde til seg ikke bare teriflunomid, men også de fleste andre legemidler som befinner seg i gastrointestinaltrakten (5, 9). Dette medfører risiko for betydelig nedsatt absorpsjon av peroralt administrerte legemidler, og dermed nedsatt effekt av disse legemidlene i perioden utvaskingsprosedyren pågår. Dette er dermed noe som bør tas i betraktning når behandler skal vurdere om det er hensiktsmessig med en slik utvasking, og hvor langvarig utvaskingsperioden i så fall bør være. I aktuelt tilfelle er det gått minst 14 uker fra leflunomid ble seponert, og vi har nedenfor foretatt noen farmakokinetiske vurderinger.
Leflunomids farmakokinetikk
Leflunomid metaboliseres som nevnt til teriflunomid, og det er denne som i hovedsak er ansvarlig for den kliniske effekten (1, 2). Ved bruk av leflunomid 20 mg/dag er gjennomsnittlig serumkonsentrasjon av teriflunomid 35 mg/L ved steady state, men det er vist relativt store interindividuelle variasjoner (2, 3). Ifølge en oversiktsartikkel om leflunomids farmakokinetikk er målkonsentrasjonen for teriflunomid 13 mg/L, da dette antas å være nivået som gir best sjanse for klinisk suksess (2).
Fra et farmakokinetisk perspektiv er det aller meste av et legemiddel eliminert etter fem halveringstider. Serumkonsentrasjonen vil da være redusert til om lag 3 % av utgangsnivået. Hvis halveringstiden for teriflunomid hos aktuell pasient er i tråd med gjennomsnittet, vil det tilsi at det meste er eliminert etter om lag 13 uker. Avhengig av både utgangskonsentrasjon og deteksjonsgrense, vil legemidlet imidlertid kunne påvises også etter at det har gått fem halveringstider.
Leflunomid/teriflunomid er teratogent, og produsenten angir at behandler bør forsikre seg om at serumkonsentrasjonen er under 0,02 mg/L før pasienten prøver å bli gravid (1). Denne grensen angis å være basert på dyredata (10) og er trolig satt med god sikkerhetsmargin. En kilde angir at ved seponering av leflunomid etter bruk av daglig vedlikeholdsdose på 20 mg vil nivåene av teriflunomid være over denne serumkonsentrasjonsgrensen hos om lag halvparten av pasientene når det har gått 22 uker (6). Flere kilder angir også at det kan ta opptil to år før serumkonsentrasjon er under denne grensen (1–8). Utvaskingsprosedyren vil føre til betydelig akselerert eliminasjon, og hos friske frivillige førte to dagers behandling med kolestyramin til 49–65 % reduksjon i serumkonsentrasjon av teriflunomid (4).
For doserelaterte bivirkninger vil vi generelt vurdere at risikoen er betydelig avtatt når serumkonsentrasjonen er redusert til < 3 % av utgangsnivået (altså etter fem halveringstider). Ved hypersensitivitet / idiosynkratisk reaksjon kan det være nødvendig med ytterligere reduksjon i serumkonsentrasjon. I tillegg er det som nevnt betydelig interindividuell variasjon i oppnådd serumkonsentrasjon ved bruk av leflunomid, og pasienter med lengre halveringstid vil kunne ha klinisk relevante serumkonsentrasjonsnivå i lengre tid enn gjennomsnittet. For disse kan utvaskingsprosedyre være aktuelt også flere uker etter seponering, spesielt ved alvorlige bivirkninger. Vi kan i den sammenheng nevne en kasuistikk hvor serumkonsentrasjonsmåling viste terapeutisk konsentrasjon av teriflunomid tre måneder etter at leflunomid var seponert, og på grunn av mistanke om bivirkninger ble utvaskingsprosedyre initiert. Forfatterne spekulerer i om nedsatt nyrefunksjon og kritisk sykdom kan ha vært medvirkende til forlenget eliminasjonstid hos denne pasienten (4).
Serumkonsentrasjonsmåling
Det kan i situasjoner som dette være nyttig å få foretatt en serumkonsentrasjonsmåling, men verken leflunomid eller teriflunomid er nevnt i analyserepertoaret i Farmakologiportalen (www.farmakologiportalen.no). Analysen utføres dermed trolig ikke ved noen norske laboratorier. Vi er derimot kjent med at analysen blant annet utføres ved Karolinska Universitetssjukhuset i Sverige – se referanse 11 for mer informasjon om dette.
Vurdering
Det er vanskelig å gi noe klart råd i aktuelt tilfelle. Ved mistanke om alvorlige bivirkninger av leflunomid bør utvaskingsprosedyre igangsettes kort tid etter at leflunomid er seponert. Hos denne pasienten er det nå gått minst 14 uker, og vi vil anta at serumkonsentrasjon av aktiv metabolitt er betraktelig redusert. Samtidig kan vi ikke utelukke at enkelte pasienter fortsatt kan ha klinisk relevant serumkonsentrasjon, selv etter så lang tid. Beslutning om eventuell utvaskingsprosedyre må derfor tas ut fra alvorlighetsgrad av mistenkte bivirkninger og dermed forventet nytte av akselerert eliminasjon. Dette må blant annet veies opp mot ulempen ved nedsatt absorpsjon og effekt av legemidlene pasienten tar peroralt. Varighet av utvaskingsprosedyre kan tilpasses den enkelte situasjon, og en mulighet er for eksempel å bruke kolestyramin i et par dager.
Referanser
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Arava (Sist oppdatert: 25. august 2023), b) Aubagio (Sist oppdatert: 29. juli 2024). www.legemiddelsok.no/.
- Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 421–30.
- Hopkins AM, Wiese MD et al. Putting recommendations into practice: Australian rheumatologists' opinions on leflunomide use in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2017; 36: 791–8.
- Laub M, Fraser R et al. Use of a cholestyramine washout in a patient with septic shock on leflunomide therapy: A case report and review of the literature. J Intensive Care Med 2016; 31: 412–4.
- Lexicomp in UpToDate. Leflunomide: Drug information. www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 6. juni 2024).
- van Riel PL, Smolen JS et al. Leflunomide: a manageable safety profile. J Rheumatol Suppl 2004; 71: 21–4.
- Clinical Pharmacology database. Leflunomide. Elsevier, Inc. www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Lest: 6. juni 2024).
- Micromedex® 2.0 (online). Leflunomide (Drugdex System). www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. april 2024).
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Questran Loc, b) Kull Abigo. www.legemiddelsok.no/ (Lest: 7. juni 2024).
- U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Arava. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Godkjent: oktober 2016).
- Karolinska Universitetslaboratoriet. Teriflunomid, P. www.karolinska.se/pta/klinisk-farmakologi/lakemedelsanalyser-och-farmakogenetik/teriflunomid-p-/ (Sist oppdatert: 8. desember 2022).
(Publisert i NFT nr. 6/2024, side 16–17)