Sammendrag

Ved behandling av lokale sykdommer i tykktarmen, som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er oral administrasjon foretrukket. Det er imidlertid mange utfordringer som må overvinnes før tykktarmsspesifikk frisetting kan oppnås. Den største utfordringen består i å få formuleringen til å gå uforandret gjennom magen og tynntarmen.

Distansen formuleringen skal tilbakelegge er lang, samtidig som miljøet i magen og tynntarmen er svært forskjellig. I tillegg er transittiden for formuleringen gjennom magen og tynntarmen høyst variabel. En ideell tykktarmsspesifikk formulering har ingen prematur frigivelse av virkestoffet i magen og tynntarmen. Dosen frigis når formuleringen ankommer tykktarmen. Det har vært forsøkt ulike tilnærminger for å oppnå tykktarmsspesifikk frisetting. De mest kjente er tidsavhengig frisetting, pH-avhengig frisetting og frigivelse som er trigget av enzymer produsert av bakterier som er spesifikke for tykktarmen.

Blant preparatene som finnes på det norske markedet er det overvekt av systemer som baserer seg på pH-avhengig frisetting, samt formuleringer der virkestoffet er formulert som et prodrug som brytes ned i tykktarmen. De nyeste forskningsresultatene tyder på at det er størst sannsynlighet for å lykkes med å oppnå tykktarmsspesifikk frisetting ved å bruke kombinasjoner av de ulike tilnærmingene.

Hovedbudskap

  • Tykktarmsspesifikk frisetting er sværtvanskelig å oppnå.
  • Hovedprinsippene som benyttes for å prøve å oppnå tykktarmsspesifikk frisetting er tidsavhengig frisetting, pH-avhengig frisetting og enzymatisk basert frisetting.
  • De mest lovende formuleringene baserer seg på kombinasjoner av de ulike prinsippene.

Summary

ORAL ADMINISTRATION OF DRUGS FOR COLON DELIVERY

Delivering drugs directly to the colon without any drug leakage during the passage through the stomach and the small intestine is challenging. The distance the formulation should pass is long, and in addition there are differences in the environment of the stomach and the small intestine. The transit time through the stomach and the small intestine also has to be considered. Despite this, oral administration is the preferred route for treatment of diseases in the colon. In an ideal drug delivery system there will be no premature leakage of the drug, and the dose will be released when the formulation enters the colon. In order to obtain colon drug delivery, different approaches have been studied such as time dependant drug delivery, pH-dependant drug delivery and enzymatic dependant drug delivery. Among the formulations present at the Norwegian marked most of them rely on the pH-dependant drug delivery approach, and in addition some of the formulations are constructed as prodrugs. The best way of succeeding in the formulation of a colon specific drug delivery system is probably by combining different approaches.

Last ned hele artikkelen i pdf-format.

HENSIKT
Det er mange gode grunner til å tilstrebe tykktarmsspesifikk frisetting. Den viktigste hittil har vært lokal behandling av sykdommer i tykktarmen. I tillegg er det store forhåpninger til at tykktarmen også kan benyttes til systemisk administrasjon av legemidler. I denne artikkelen vil det være fokus på tykktarmsspesifikk frisetting for behandling av tykktarmssykdommer.

BAKGRUNN
I tykktarmen kan det oppstå flere ulike sykdommer som f.eks. Irritable bowel syndrom, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kreft og infeksjoner. Disse sykdommene er det ofte vanskelig å behandle effektivt. Dersom lokale inflammasjoner i tykktarmen skal kunne behandles tilstrekkelig er det nødvendig at legemiddelet er til stede på sykdomsstedet.

Oral behandling fører gjerne til absorpsjon av legemiddelet før det ankommer tykktarmen. Rektal administrasjon er en lite foretrukket behandlingsform. Dessuten er det svært vanskelig å administrere legemiddelet til den oppadstigende delen av tykktarmen (Ashford and Fell, 1994). Tradisjonelt har behandlingen av inflammasjoner i tykktarmen (ulcerøs kolitt og Crohns sykdom) involvert bruk av steroider og antiinflammatoriske legemidler som Salazopyrin® (legemiddelhåndbok 2009). Disse legemidlene absorberes fra tynntarmen til en viss grad og dette fører til systemiske bivirkninger.

Dersom tykktarmsspesifikk frisetting oppnås vil absorpsjon av legemiddelet i tynntarmen kunne begrenses og dosen vil kunne reduseres. Lavere dosering vil resultere i færre bivirkninger, noe som er svært gunstig for pasientene (Ashford and Fell, 1994).

METODE
Grunnlagsmaterialet er samlet ved søk i SciFinder. Ved omtale av preparatene på det norske markedet er det tatt utgangspunkt i ATC-registeret kapittel A07E Antiinflammatoriske midler ved tarmlidelser.

MÅL
Det overordnede målet ved tykktarmsspesifikk frisetting er å formulere et oralt system som går uforandret gjennom mage og tynntarmen, det vil si uten prematur frigivelse av legemiddelet. Når formuleringen ankommer tykktarmen skal virkestoffet bli frigitt.

Mage-tarm-fysiologi
For å kunne formulere et system som skal gi tykktarmsspesifikk frisetting, er det nødvendig å ha kunnskaper om gastro-intestinal fysiologi og anatomi (figur 1), og spesielt den påvirkningen dette har på formuleringens oppførsel i det gastro-intestinale miljøet.

Magen
I magen er det hele tiden stor sekresjon av blant annet syre, pepsinogen og gastrin. Mengde magesaft som produseres daglig er 2L og magens pH ligger rundt 1. Den tiden mat eller en formulering blir værende i magen er svært variabel og kan variere fra fem minutter til mange timer (Friend, 1991).

Tynntarmen
Tynntarmen, som består av duodenum (tolvfingertarmen), jejunum og ileum, er sju meter lang. Tiden det tar for en formulering å passere gjennom tynntarmen er mer forutsigbar enn tiden en formulering blir værende i magen. Transit- tiden gjennom tynntarmen er beregnet til tre timer pluss minus én time. Tynntarmens pH ligger i området 6.2 - 7-8 (Watts and Lllum, 1997). Tynntarmens overflate består av folder, villi og mikrovilli. Tilstedeværelsen av villi og mikrovilli øker overflaten av tynntarmen. Det er mange enzymer i tynntarmen som blant annet hydrolaser, sukraser og proteaser som kan bryte ned mat og andre stoffer (Friend, 1991).

Tykktarmen
Tykktarmen består av oppadstigende, tverrgående og nedadgående tykktarm samtS-formede tykktarm. Forskjellen på tykktarmen og tynntarmen er fravær av veldefinerte villi og brush border enzymer. Fraværet av villi og mikrovilli gjør at overflatearealet av tykktarmen er lite sammenliknet med tynntarmen. Bevegelsesmønsteret i tykktarmen fremmer legemiddel absorpsjon i første del av tykktarm. I tillegg kan oppadgående tykktarm virke som et reservoar ved at den kan holde på formuleringen i en forlenget tidsperiode (Friend, 1992), (Haug, Sand et al., 1992). Tykktarmens pH varierer mellom 5.5 -7 (Watts and Lllum, 1997).

Intestinal floraen
I magen er det få bakterier. Dette skyldes den lave pHen. Mikrofloraen i den proksimale tynntarmen er den samme som i magen, gram positive og aerobe bakterier. Cfu/ml (colony forming units/ ml) er 103 til 104. I nedre del av tynntarmen øker antallet til 105 til 107 cfu/ml. Gram negative bakterier begynner å utkonkurrere de positive. Tykktarmen inneholder 1011 til 1012 cfu/ml. Anaerobe bakterier utkonkurrerer de aerobe ved en faktor på 102 til 104. Den intestinale mikrofloraen kan biotransformere ulike stoffer ved hydrolytiske reaksjoner for eksempel glukoroni-daser, beta glukosidaser, beta xyloksidaser og ved reduktive reaksjoner som nitrogruppe reduksjoner, azogruppe reduksjoner, og azobånd kløyving (Friend, 1992).

Administrasjon av legemidler til tykktarmen
Det er hovedsakelig de store forskjellene som finnes mellom mage, tynntarm og tykktarm som har blitt forsøkt utnyttet ved formulering av tykktarmsspesifikke legemidler. Ulike tilnærminger som har blitt undersøkt er tidsavhengig frisetting, pH-avhengig frisetting, trykkbasert frisetting (som ikke vil bli omtalt da det synes å ha mindre potensial enn de andre tilnærmingene) og enzymatisk basert frisetting.

Tidsavhengig frisetting
Ved tidsavhengig frisetting baserer man seg på at tiden en formulering bruker gjennom tynntarmen er relativt forutsigbar (3t±1) (Gazzaniga, Maroni et al., 2006). Legemiddelet blir frigitt etter en forutbestemt lagtid som ofte er fem til seks timer (Basit, 2005). Siden både transittiden og miljøet i magen er både uforutsigbar og tøft, er som regel et tidsavhengig system coatet med en pH-sensitiv polymer (en enterocoating) som løser seg når formuleringen ankommer tynntarmen (Gazzaniga, Maroni et al., 2006). Det vil i praksis si at lagtiden starter idet formuleringen ankommer tynntarmen. Tidsavhengige systemer har i utgangspunktet vært designet for å kunne gi en pulserende frigivelse av legemiddelet (Gazzaniga, Palugan et al., 2008), (Maroni, Zema et al., 2005). Senere har det vist seg at slike systemer mest sannsynlig kan benyttes for å oppnå tykktarmsspesifikk frisetting (Gazzaniga, Maroni et al., 2006).

Et av de tidligste systemene som baserte seg på tidsavhengig frisetting er Pulsincap™ (Wilson, Bakhshaee et al., 1997) (figur 2). Formuleringen har form som en kapsel som er vannuløselig. En hydrogelplugg holder legemiddelet inne i kapselen. Enheten er enterocoatet for å unngå problemer med variabel gastrotransittid. I tarmen løser enterolaget seg opp og pluggen begynner å svelle. Pluggen sveller i et forutbestemt tidsrom før den spretter ut og virkestoffet frigjøres. Det finnes ingen preprater på det norske markedet som baserer seg kun på det tidsavhengige prinsippet.

pH-avhengig frisetting
Som tidligere nevnt er magens pH lav. pH- verdien øker imidlertid dramatisk fra magen til tynntarmen. Denne endringen i pH har tradisjonelt blitt benyttet for å administrere legemidler til tynntarmen vedbruk av pH-sensitive polymerer, såkalte enterocoatinger. Disse polymerene løses ved pH 5–6. For å målstyre legemidler til tykktarmen, har tabletter og kapsler blitt coatet med en pH-sensitiv polymer som er uløselig ved lav pH, men løselig ved nøytral eller svakt basisk pH (Mooter, 2006). Metakrylsyre kopolymerer kjent som Eudragit® S og Eudragit® L, som løses ved pH 6–7 har ofte blitt benyttet for å administrere legemidler til tykktarmen. Forskjellen og den kritiske faktoren ved bruk av disse ulike polymerene er ved hvilken pH de starter å løse seg (Kumar, 2008).

Svært mange av preparatene som finnes kommersielt tilgjengelig på det norske markedet for behandling av tykktarmsspesifikke sykdommer baserer seg på pH- avhengig frisetting. Preparatene brukes primært til behandling av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom (Meissner and Lamprecht, 2008). Preparater som baserer seg på kun pH-konseptet er Asacol® og Mesasal® (Sandborn, 2008). Virkestoffet i disse preparatene er mesalazin (5-ASA). Mesalazin er ustabilt i magen og absor-beres i tynntarmen og må følgelig beskyttes mot miljøet i gastrointestinaltrakten (Mooter, 2006). Asacol® og Mesasal® er formulert som tabletter henholdsvis coatet med Eudragit® S og Eudragit® L (Legemiddelverket, 2009). Virkestoffet frigjøres når pH>7 og pH>6 (Basit, 2005). En gammascintigrafisk studie på sju friske frivillige utført på Eudragit® S viste at fragmentering og frigivelse av virkestoffet var svært variabelt (Ashford, Fell et al., 1993). Tiden for fragmentering varierte fra fem timer til femten timer. For tidlig frisetting førte enten til at legemiddelet ble brutt ned og/eller i tillegg ble ikke den ønskede lokale effekten oppnådd. Ved for sen frigivelse var det kun siste del av tykktarmen som ble behandlet. Entocort® er et Eudragit® L100-55-coatet granulat/pellets der virkestoffet budesonid frigjøres ved pH> 5.5. Matriksen består av etylcellulose. Frisettingen av virkestoffet skjer som en følge av både pH-sensitivitet samt diffusjon av virkestoffet gjennom matriksen (Basit, 2005), (Edsbacker and Andersson, 2004). Et annet preparat som finnes på det norske markedet er Mezavant® (Kamm, Sandborn et al., 2007). Formuleringsteknologien som dette preparatet baserer seg på kalles MMX (Multi Matriks System). Virkestoffet 5-ASA er dispergert i en hydrofil og en lipofil matriks som er coatet med en gastroresistent polymer som løses ved pH>7. Når coatingen løses, forlenges frigivelsen av virkestoffet som en følge av at den hydrofile delen av matriksen sveller og at den lipofile komponenten i matriksen gjør miljøet mer hydrofobt.

Av nyere potensielle systemer som ennå ikke finnes på markedet er for eksempel Eudragit® FS30D coatede mikrosfærer. Ved pH 6.8 skjedde det ingen frisetting av virkestoffet mens ved pH 7.4 var det en rask frisetting. (Lamprecht, Yamamoto et al., 2004). Et annet potensielt system er en pH-sensitiv amfifil hydrogel som består av etylenglykolvinyleter, butyl vinyl eter og akrylsyre. Hydrogelen er fullt hydrert ved pH>6 og dehydrert (skrumpet inn) ved pH<6. Frisettingsstudier viste at denne hydrogelen frisatt svært små mengder protein (bovin serum albumin) ved pH 2 mens store mengder protein ble frisatt ved pH>6. Denne hydrogelen kan ha et potensial for oral administrasjon av proteiner til tykktarmen (Gümüsderelioglu and Kesgin, 2005).

Enzymatisk basert frisetting
Dette konseptet baserer seg på at legemiddelet frigis i tykktarmen etter at formuleringen er brutt ned av enzymer som er spesifikke for tykktarmen. Dette prinsippetbygger på at bakteriene i tykktarmen skiller ut enzymer som kan degradere ulike forbindelser (figur 3). Forbindelser som kan brytes ned av bakteriene i tykktarmen, og som dermed kan benyttes til målstyring av legemidler til tykktarmen, er blant annet azoforbindelser som reduseres av azoreduktaser, og polysakkarider som alginat og pektin som degraderes av polysakkaridaser. Innen denne typen system finner vi både prodrugs og universale systemer. Et universalt system i motsetning til et prodrug er en formulering som kan benyttes til de fleste virkestoff uten at virkestoffet må modifiseres. Eksempler på slike systemer er coating og matrikstabletter.

Prodrugs
Ulike typer prodrugs har blitt forsøkt benyttet ved administrasjon av legemidler til tykktarmen som azo-, cyclodekstrin-, glykosid-, glukuronat-, dekstran- og polypeptidkonjugater (Chourasia and Jain, 2003). I tillegg finnes prodrugs laget ved hjelp av polymerer (Sinha and Kumria, 2001). Et problem knyttet til bruk av prodrugs er at dersom legemiddelet er lavpotent er det vanskelig å oppnå høy nok dose. I tillegg er disse stoffene nye kjemiske enheter og nye toksikologiske studier må utføres før de kan brukes til tykktarmsspesifikk frisetting (Sinha and Kumria, 2001). Det første prodrug som kom på markedet i forbindelse med behandling av lokale sykdommer i tykktarmen var Salazopyrin® (Baron, Connell et al., 1962). Salazopyrin® er et prodrug som består av et salicylatradikal (5-ASA) bundet med en azo binding til et bærermolekyl sulfapyridin (Travis and Jewell, 1994). 5-ASA absorberes raskt fra tynntarmen dersom det blir administrert alene, men som et prodrug blir det ikke absorbert før det ankommer tykktarmen der azobindingen kløyves av enzymene. Dette frigir det aktive stoffet. Det ble registrert mye bivirkninger ved bruk av dette preparatet og det viste seg at dette mest sannsynlig skyldtes sulfapyridinkomponenten (Schroder and Evans, 1972). Behovet for en mindre toksisk bærer ledet til utviklingen av flere andre azoprodrug, blant annet Dipentum® og Colazid®. Olsalazin som er virkestoffet i Dipentum® er en dimer bestående av to molekyler med 5-ASA som er bundet sammen med en azobinding (Travis and Jewell, 1994) mens balsalazid som er virkestoffet i Colazid® er mesalazin bundet til 4-aminobenzoyl-β-alanin.

Universale systemer
Fordelen med et universalt system er som tidligere nevnt at det ikke baserer seg på at virkestoffet må modifiseres. Ulike universale formuleringstyper har blitt forsøkt utnyttet for tykktarmsspesifikk frisetting, blant annet coating, matrikser, pellets, granulatkorn, mikropartikler og nanopartikler. Felles for de fleste universale systemer er at de baserer seg på bruk av naturlige polysakkarider. Naturlige poly-sakkarider er allerede mye brukt i farmasøytiske formuleringer (for eksempel stivelse) og det er allment akseptert at de ikke er toksiske. De brytes ned i tykktarmen og er gode kandidater for tykktarmsspesifikk frisetting. Ulike polysakkarider har blitt undersøkt som blant annet pektin (Ashford, Fell et al., 1994), (Sande, 2005), (Wakerly, Fell et al., 1997) pektin i kombinasjon med kitosan (Hiorth, Versland et al., 2006) og HPMC (Macleod, Fell et al., 1999), kondroitin sulfat/kitosan (Maculotti, Tira et al., 2009) og guar gummi (Prasad, Krishnaiah et al., 1998). Den største utfordring ved bruk av polysakkarider for administrasjon til tykktarmen er at naturlige polysakkarider sveller i nøytralt miljø. Dette fører til prematur frigjøring av legemiddelet. Det finnes forløpig ingen preparater til tykktarmsspesifikk frisetting i Norge som baserer seg på detteprinsippet.

Bruk av kombinasjoner av de ulike prinsippene
Den nyeste forskningen innen tykktarmsspesifikk frisetting baserer seg på kombinasjoner av de ulike prinsippene. Formuleringer som baserer seg på både det tidsavhengige prinsippet og det pH-baserte prinsippet er blitt prøvd ut. Pellets ble coatet med et indre lag bestående av to pH-uavhengige polymerer Eudragit® RL og RS og en ytre pH-avhengig polymer Eudragit® FS. Frisettingsstudier viste en forlenget frigivelse av 5-ASA over tolv timer (Bott, Rudolph et al., 2004). En annen studie der frisettingen også skjedde som følge av en kombinasjon av tidsavhengig og pH-avhengig frisetting viste at den beste formuleringen frisatte kun seks prosent av legemiddelet før den ankom tykktarmen og fullstendig frigivelse ble oppnådd etter to timer (Gohel, Parikh et al., 2008). Formuleringen bestod av coatede mesalazin tabletter med en indre coating av HPMC og en ytre coating av Eudragit® S100. En liknende formulering med mesalazin, HPMC og Eudragit® L100 ga en lagtid på opp til seks timer og ble ansett å ha et potensial som tykktarmsspesifikk formulering (Patel, Shah et al., 2009).

Et relativt nytt system for tykktarmsspesifikk frisetting som baserer seg på både enzymatisk degradering og pH er COLAL-PRED®. I denne formuleringen er virkestoffet beskyttet av en coating som består av etylcellulose og amylose. Amylose blir degradert av enzymer i tykktarmen, i tillegg forsinker coatinglaget av etylcellulose frigivelsen av virkestoffet (Basit, 2005). Et annet eksempel på en kombinasjon av pH og enzymatisk degradering er en studie utført på en hydrogel som bestod av derivater av dekstran og aspartamid Nettverket i hydrogelen var dannet ved en fotokjemisk kryssbinding. (Casadei, Pitarresi et al., 2008). Ved lav pH var nettverket tett mens ved høyere pH svellet nettverket og enzymer degraderte deretter kjedene. Dette førte til frisetting av virkestoffet.

Et eksempel der frigivelsen skjer som følge av alle de tre prinsippene er tabletter der coatinglaget består av spray-tørket kitosanacetat i kombinasjon med HPMC (Nunthanid, Huanbutta et al., 2008). Studien viste at den forsinkede frisettingen av legemiddelet skyldtes lagtiden som oppstod som følge av svelling/geldannelse og erosjon av polymersystemet i det sure miljøet i magen. I tillegg ble frisettingen ytterligere forsinket som følge av redusert løselighet av kitosanactetat ved høyere pH. Legemiddelet ble frigitt i tykktarmen som følge av enzymatisk nedbrytning av kitosan. En annen formulering som baserer seg på pH, tid og enzymatisk degradering er CODES™ (Takemura, Watanabe et al., 2000), (Katsuma, Watanabe et al., 2002). Dette systemet baserer seg på at en tablettkjerne inneholder et disakkarid (laktulose) som aktiverer frisettingen av legemiddelet. Tabletten er coatet med tre separate film lag. Ved ankomst til tykktarmen har de to ytterste coatinglagene løst seg. Tablettkjernen hydreres og laktulosen starter dermed å løse seg og diffunderer ut gjennom coatingen. Enzymer degraderer laktulosen til en organisk syre og dette senker den lokale pH nok til at den innerste coatingen løser seg. Dette fører til frisetting av virkestoffet.

OPPSUMMERING OG KONKLUSJON
Tykktarmsspesifikk frisetting har et stort potensial, særlig innen lokal behandling av tykktarmssykdommer. Dersom det skal være mulig å oppnå tykktarmsspesifikk frisetting må en del utfordringer overvinnes. Dette skyldes delvis forhold i mage og tynntarm og delvis egenskaper til de valgte bærerne. Foreløpig finnes ikke den perfekte formulering på markedet på tross av at mange ulike typerkonsepter og ulike stoffer har blitt undersøkt. De mest lovende formuleringene baserer seg på kombinasjoner av de ulike prinsippene.

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Manuskriptet ble mottatt 5. mars 2010 og godkjent 28. september 2010.

Referanser

Ashford M, Fell J, Attwood D et al. Studies on pectin formulations for colonic drug delivery. J Control Rel. 1994; 30: 225–232.

Ashford M and Fell JT. Targeting drugs to the colon - Delivery systems for oral administration. J Drug Target. 1994; 2: 241–257.

Ashford M, Fell JT, Attwood D et al. An in vivo investigation into the suitability of pH dependent polymers for colonic targeting. Int J Pharm. 1993; 95: 193–199.

Bakke,S.L, http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5b/Digestive_system_diagram_no.svg/433px- (10.12.2009)

Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE et al. Sulphasalazine and saliculazosulphadimine in ulcerative colitis. The Lancet. 1962; 279: 1094–1096.

Basit AW. Advances in colon drug delivery. Drugs. 2005; 65: 1991–2007.

Bott C, Rudolph MW, Schneider ARJ et al. In vivo evaluation of a novel pH- and time-based multiunit colonic drug delivery system. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 347–353.

Casadei MA, Pitarresi G, Calabrese R et al. Biodegradable and pH-sensitive hydrogels for potential colon-specific drug delivery: Characterization and in vitro release studies. Biomacromol. 2008; 9: 43–49.

Chourasia MK and Jain SK. Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems. J Pharm Pharmaceut Sci. 2003; 6: 33–66.

Edsbacker S and Andersson T. Pharmacokinetics of budesonide (Entocort EC) capsules for Crohn`s disease. Clin Pharmacokinet. 2004; 43: 803–821.

Friend DR. Colon-specific drug delivery. Adv Drug Del Rev. 1991; 7: 149-199.

Friend DR. Oral colon-specific drug delivery Florida: CRC Press, 1992.

Gazzaniga A, Maroni A, Sangalli ME et al. Time-controlled oral delivery systems for colon targeting. Exp Op Drug Del. 2006; 3: 583–597.

Gazzaniga A, Palugan L, Foppoli A et al. Oral pulsatile delivery systems based on swellable hydrophilic polymers. Eur J Pharm Biopharm. 2008; 68: 11–18.

Gohel MC, Parikh RK, Nagori SA et al. Design of a potential colonic drug delivery system of mesalamine. Pharm Dev Tech. 2008; 13: 447–456.

Gümüsderelioglu M and Kesgin D. Release kinetics of bovine serum albumin from pH-sensitive poly(vinyl ether) based hydrogels. Int J Pharm. 2005; 288: 273–279.

Haug E, Sand O, Sjaastad ØV. Menneskets fysiologi Oslo: Universitetsforlaget, 1992.

Hiorth M, Versland T, Heikkilä J et al. Immersion coating of pellets with calcium pectinate and chitosan. Int J Pharm. 2006; 308: 25–32.

Kamm MA, Sandborn WJ, Gassull M et al. Once-daily, high-concentration MMX mesalamine in active ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007; 132: 66–75.

Katsuma M, Watanabe S, Kawai H et al. Studies on lactulose formulations for colon-specific drug delivery. Int J Pharm. 2002; 249: 33–43.

Kumar P. Colon targeted drug delivery systems - An overview. Curr Drug Del. 2008; 5: 186–198.

Lamprecht A, Yamamoto H, Takeuchi H et al. Design of pH-sensitive microspheres for the colonic delivery of the immunosuppressive drug tacrolimus. Eur J Pharm Biopharm. 2004; 58: 37–43.

Macleod GS, Fell JT, Collett JH et al. Selective drug delivery to the colon using pectin:chitosan:hydroxypropyl methylcellulose film coated tablets. Int J Pharm. 1999; 187: 251–257.

Maculotti K, Tira EM, Sonaggere M et al. In vitro evaluation of chondroitin sulphate-chitosan microspheres as carrier for the delivery of proteins. J Microencapsul. 2009; 26: 535–543.

Maroni A, Zema L, Cerea M et al. Oralpulsatile drug delivery systems. Exp Op Drug Del. 2005; 2: 855–871.

Meissner Y and Lamprecht A. Alternative drug delivery approaches for the therapy of inflammatory bowel disease. Exp Op Drug Del. 2008; 97: 2878–2891.

Mooter G. Colon drug delivery. Exp Op Drug Del. 2006; 3: 111–125.

Norsk legemiddelhåndbok, http://www.legemiddelhandboka.no/xml/ (15.12.2009)

Nunthanid J, Huanbutta K, Luangtana-anan M et al. Development of time-, pH-, and enzyme-controlled colonic drug delivery using spray-dried chitosan acetate and hydroxypropyl methylcellulose. Eur J Pharm Biopharm. 2008; 68: 253–259.

Patel MM, Shah TJ, Amin AF et al. Design, development and optimization of a novel time and pH-dependent colon targeted drug delivery system. Pharm Dev Tech. 2009; 14: 62–69.

Prasad YVR, Krishnaiah YSR, Satyanarayana S. In vitro evaluation of guar gum as a carrier for colon-specific drug delivery. J Control Rel. 1998; 51: 281–287.

Sandborn WJ. Oral 5-ASA therapy in ulcerative colitis: What are the implications of the new formulations? J Clin Gastroenterol. 2008; 42:

Sande SA. Pectin-based oral drug delivery to the colon. Exp Op Drug Del. 2005; 2: 441–450.

Schroder H and Evans DAP. Acetylator phenotype and adverse effects of sulphasalazine in healthy subjects. Gut. 1972; 13: 278–284.

Sinha VR and Kumria R. Colonic drug delivery: Prodrug approach. Pharm Res. 2001; 18: 557–564.

Statens legemiddelverk,

http://www.legemiddelverket.no/custom/Preparatsok/prepSearch____80333.aspx?SearchID=081e165e-34e4-42d5-9a53-6957bde9daef (18.12.2009)

Takemura S, Watanabe S, Katsuma M et al. Human gastrointestinal transit study of a novel colon delivery system (CODES) using gamma scintigraphy International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials. Controlled Release Society. 2000.

Travis SPL and Jewell DP. Salicylates for ulcerative colitis-their mode of action. Pharmacol Ther. 1994; 63: 135–161.

Wakerly Z, Fell J, Attwood D et al. Studies on amidated pectins as potential carriers in colonic drug delivery. J Pharm Pharmacol. 1997; 49: 622–625.

Watts PJ and Lllum L. Colonic drug delivery. Drug Dev Ind Pharm. 1997; 23: 893–913.

Wilson CG, Bakhshaee M, Stevens HNE et al. Evaluation of a gastro-resistant pulsed release delivery system (Pulsincap) in humans. Drug Del. 1997; 4: 201–206.

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2010; 11: 28–31.