Bedre individuell dosering av takrolimus etter nyretransplantasjon

Doktoravhandling, farmakologi


Last ned hele artikkelen i PDF-format med tabell og figurer her.
 

Bakgrunn og hensikt

De fleste som blir nyretransplantert i dag må bruke det immundempende legemiddelet takrolimus resten av livet. Takrolimus har et smalt terapeutisk vindu. Dagens strategi for takrolimusdosering er å starte med en dose proporsjonal med total kroppsvekt, og deretter justerer legen dosen basert på konsentrasjonsmålinger og sin egen erfaring. Dette er imidlertid svært utfordrende fordi farmakokinetikken til takrolimus er sterkt varierende og forandrer seg over tid (1). Noen pasienter trenger inntil 20 ganger høyere takrolimusdose enn andre for å oppnå samme konsentrasjoner i blodet, og det er rapportert at over 40 % av konsentrasjonene er utenfor ønsket målområde de første månedene etter transplantasjon (2). Dette kan ha alvorlige kliniske konsekvenser: For lave takrolimuskonsentrasjoner kan føre til økt risiko for avstøtning av det nye organet, mens for høye konsentrasjoner kan føre til blant annet nyreskade, diabetes og infeksjon.

I dette doktorgradsarbeidet undersøkte vi ulike strategier for hvordan takrolimus kan doseres bedre til hver enkelt pasient tidlig etter nyretransplantasjon.
 

Materiale og metode

Dette arbeidet besto av fire delstudier (3–6). Den første delstudien var en observasjonsstudie som beskrev hvordan det gikk med pasienter med standard immunologisk risiko behandlet med immunsuppresjon basert på «lavdose» takrolimus, det vil si dosert mot bunnkonsentrasjoner mellom 3 og 7 µg/L (2). 

I den andre og tredje delstudien utviklet vi populasjonsmodeller for å beskrive farmakokinetikken til takrolimus hos henholdsvis 69 norske og 242 norske og australske nyretransplanterte pasienter. Vi undersøkte dessuten hvordan en rekke demografiske, kliniske og farmakogenetiske egen-skaper påvirket farmakokinetikken. Dataene ble analysert ved hjelp av ikke-lineær blandet-effekt regresjon. 

Den siste delstudien var en prospektiv, klinisk studie hvor 80 pasienter ble randomisert til enten en «datastyrt gruppe» eller en kontrollgruppe. I den datastyrte gruppen ble alle takrolimusdosene de første to månedene etter transplantasjonen beregnet av en populasjonsfarmakokinetisk modell (figur 1). I kontrollgruppen ble alle takrolimusdosene beregnet av transplantasjonsleger, tilsvarende normal klinisk praksis. 
 

Resultater

Delstudie 1: I perioden januar 2009 til mars 2013 ble 406 nyretransplanterte pasienter behandlet med «lavdose» takrolimus. Ett år etter transplantasjon var nyrefunksjonen god (gjennomsnittlig estimert glomerulær filtrasjonsrate 77 ml/min) og det var et relativt lavt antall akutte rejeksjoner (14,5 %). 

Delstudie 2 og 3: Farmakokinetikken til takrolimus ble beskrevet godt ved hjelp av en to-roms modell med første-ordens absorpsjon. Den viktigste pasient-faktoren å ta høyde for var andel røde blodceller i pasientenes blod (hematokrit). Dette var viktig fordi takrolimus er > 95 % bundet til røde blodceller (1), og fordi kun totale fullblodkonsentrasjoner måles. I tillegg fant vi at takrolimus clearance og distribusjonsvolum øker med økende fettfri vekt. Videre var clearance 30 % høyere og biotilgjengeligheten 18 % lavere i pasienter som uttrykker aktivt CYP3A5-enzym i tarm og lever. Biotilgjengeligheten var dessuten lavere jo høyere prednisolondose pasientene brukte. 

Delstudie 4: Av 102 pasienter transplantert mellom januar og juni 2014, ble 80 inkludert til denne studien. Pasientene randomisert til datastyrt gruppe hadde signifikant færre takrolimuskonsentrasjoner utenfor målområdet (figur 2). De hadde dessuten bedre nyrefunksjon og glukosetoleranse to måneder etter transplantasjon, mens det ikke var signifikante forskjeller i antall avstøtninger eller infeksjoner (tabell 1).
 

Diskusjon

I dette arbeidet har vi først sett at over 400 nyretransplanterte pasienter med standard immunologisk risiko som ble behandlet med lavdose takrolimus hadde god nyrefunksjon og få akutte avstøtninger etter ett år. Dette var en ren observasjonsstudie, men resultatene er nyttige for å støtte den kliniske relevansen av tidligere publiserte funn fra en stor randomisert studie (2) og dagens kliniske praksis.

I delstudie 2 og 3 fant vi en rekke faktorer som kan brukes til å beregne en riktigere takrolimusdose rett etter transplantasjonen. Fettfri vekt viste seg som et bedre kroppsmål enn total kroppsvekt for dette formålet. Dette indikerer at dagens praksis hvor oppstartsdosen er proporsjonal med total kroppsvekt fører til at overvektige pasienter oftere overdoseres. Dette er i overensstemmelse med kliniske observasjoner (7). Fettfri vekt kan enkelt estimeres fra total kroppsvekt, høyde, kjønn og alder (8).

I den europeiske befolkningen uttrykker cirka 15 % aktivt CYP3A5-enzym. Vi fant at disse pasientene vil trenge omtrent dobbelt så høy dose for å oppnå samme målkonsentrasjon som pasienter uten aktivt enzym. CYP3A5 genotype kan enkelt bestemmes før transplantasjonen og dermed utnyttes i oppstartsdoseringen. 

Prednisolon hadde en doseavhengig påvirkning på biotilgjengeligheten til takrolimus, trolig fordi prednisolon induserer P-glykoprotein i tarm (1). De fleste nyretransplanterte behandles med prednisolon, og dosen reduseres systematisk over tid etter transplantasjon. Våre resultater indikerer at det i etterkant av disse dosereduksjonene også bør forventes et redusert behov for takrolimus. 

Hematokrit predikerte fullblodkonsentrasjoner av takrolimus, noe som var forventet med tanke på takrolimus’ sterke binding til røde blodceller. Hematokrit varierer betraktelig mellom nyretransplanterte og stiger vanligvis over tid som et resultat av tiltakende nyrefunksjon. Takrolimus har lav hepatisk ekstraksjonsratio, noe som betyr at selv om totalkonsentrasjon endrer seg i takt med endringer i hematokrit, påvirkes ikke den frie, farmakologisk aktive konsentrasjonen av disse endringene. Ett av våre viktigste funn er at det trolig vil være nyttig å korrigere totalkonsentrasjonene for pasientenes individuelle hematokritnivå før det gjøres en klinisk tolkning av konsentrasjonens farmakologiske effekt. Dette gjøres vanligvis ikke i dag. Flere studier er nødvendige for å definere et hematokrit-korrigert målområde og den eventuelle kliniske nytteverdien av en slik strategi.

Til slutt viste vi at den individuelle doseringen av takrolimus ble vesentlig forbedret ved hjelp av en populasjonsfarmakokinetisk modell. Andel konsentrasjoner utenfor målområdet ble halvert, og nyrefunksjon og glukosetoleranse var bedre to måneder etter transplantasjon. Dette reflekterer trolig bedre kontrollert dosering, siden nyreskade og redusert glukosetoleranse er vanlige bivirkninger av takrolimus. Den største begrensningen med studien er at pasientene ble fulgt opp kun i to måneder, slik at vi ikke kjenner nytten på lang sikt. Det jobbes nå med å implementere metoden som et verktøy for klinisk doseringsstøtte slik at metoden kan evalueres ytterligere.
 

Konklusjon

I dette arbeidet har vi sett at «lavdose» takrolimus er en trygg og effektiv doseringsstrategi for nyretransplanterte med standard immunologisk risiko. Vi har også identifisert flere pasientegenskaper som kan brukes til å beregne individuell dose av takrolimus. Til slutt har vi vist for første gang at datamaskinstyrt dosering er klinisk hensiktsmessig for takrolimus. Resultatene kan potensielt føre til bedre behandling av nyretransplanterte pasienter. 
 

Referanser

  1. Staatz CE, Tett SE. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of tacrolimus in solid organ transplantation. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 623–53. 
  2. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007; 357: 2562–75. 
  3. Størset E, Åsberg A, Hartmann A et al. Low-target tacrolimus in de novo standard risk renal transplant recipients – a single-center experience. Nephrology 2016; 21: 821–7.
  4. Størset E, Holford N, Midtvedt K et al. Importance of hematocrit for a tacrolimus target concentration strategy. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70: 65–77.
  5. Størset E, Holford N, Hennig S et al. Improved prediction of tacrolimus concentrations early after kidney transplantation using theory-based pharmacokinetic modelling. Br J Clin Pharmacol 2014; 78: 509–23. 
  6. Størset E, Åsberg A, Skauby M et al. Improved tacrolimus target concentration achievement using computerized dosing in renal transplant recipients – a prospective, randomized study. Transplantation 2015; 99: 2158–66.
  7. Rodrigo E, de Cos MA, Sanchez B et al. High initial blood levels of tacrolimus in overweight renal transplant recipients. Transplant Proc 2005; 37: 1453–4. 
  8. Størset E, Düring von ME, Godang K et al. Prediction of fat-free mass in kidney transplant recipients. Ther Drug Monit 2016; 38: 439–46.



(Publisert i NFT nr. 5/2017 side 28–30.)
 



Doktoravhandling

Tittel

Optimizing tacrolimus treatment in kidney transplant recipients
ISBN 978-82-8333-358-9

Veiledere

Karsten Midtvedt, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo
universitetssykehus Rikshospitalet,
Anders Åsberg, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo
universitetssykehus Rikshospitalet,  og Stein Bergan, Avdeling for
farmakologi, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet.

Forsvar av oppgaven

2017, vår

Hovedbudskap

Individuell takrolimudose kan delvis beregnes fra fettfri vekt, CYP3A5 genotype og prednisolondose. 

Hematokrit påvirker total fullblod-konsentrasjon av takrolimus, men ikke fri, farmakologisk aktiv konsentrasjon.

Datastyrt dosering fører til mer presis dosetilpasning av takrolimus tidlig etter nyretransplantasjon.