Vi har invitert Legemiddelverkets ­Jørgen Huse, seksjonssjef i ­avdeling for ­tilsyn, for å få bedre grep om begrepene og regelverket som knytter seg til ­apotek­produksjon. Han kan presentere flere illustrerende eksempler på hvordan regelverket ikke har vært tilpasset virkeligheten, men før vi kommer dit tar vi en tur bakover i historien.

En lang rekke «forglemmelser»
— Historisk sett har lege­middelproduksjon vært en viktig del av apotekvirksomheten. I 1970 startet sentraliseringen av apotekproduksjon til NAF-laboratoriene. Dermed var apotek­produksjon noe som ikke nødvendigvis bare ble utført i apotek. Men apotek­lovgivningen grep ikke ordentlig fatt i denne viktige endringen, påpeker Huse.
— Dette var lenge før vi fikk noen EØS-­avtale, og ettersom man ikke laget såkalte spesialiteter, altså legemidler som skal ha markedsføringstillatelse, var det mindre ­problematisk, legger han til.
Kort fortalt ble produksjonsansvaret tatt ut av apotekene og enerett til å produsere ­legemidler i henhold til apoteklovgivningen. Reguleringen ble mer uklar. Produktansvaret for de ­lagerproduserte legemidlene var i hovedsak samlet i Norges Apotekerforening (NAF), som heller ikke er apotek. Men den gang hadde man en offentlig godkjenning av formel­samlingen, slik at legemiddelmyndig­hetene tok et ­delansvar for produktene. Og i praksis har man anerkjent bransje­organisasjonen NAF (i dag Apotekforeningen), som en aktør som kan ta et kollektivt ansvar på vegne av sine medlemmer.  
— Men, man kunne fremdeles produsere i apotek, og samtlige apotek hadde lov til å produsere legemidler den gang, understreker Huse og føyer til at krav om egen tilvirkertillatelse for apotek kom først med apotekloven i 2001.
Så kommer EØS-avtalen som trådte i kraft i 1984, og man er nok en gang ikke helt bevisst i lovendringsøyemed. Innenfor EU-murene er det krav om at legemidler fremstilt ved industriell metode er underlagt EU-kravene til legemiddelproduksjon, for eksempel Good Manufacturing Practice (GMP) og også som hovedregel krav om markedsføringstillatelse (MT). Men det er liten tvil om at NAF-lab og de som etter hvert har tatt over den sentraliserte apotek­produksjonen faktisk produserer etter «industriell metode».
— EØS-avtalen gjorde at norsk lege­middellovgivning ble endret til å følge EUs, og naturlig nok ble dette gjort uten at man endret ­apotekloven. EU-direktivet unntok nemlig i praksis apotekproduksjonen fra EU-bestemmelsene, forutsatt at service­produksjonen var i henhold til godkjente formelsamlinger. Men, som vi skal se, var det ikke lenger noen ­myndighetsgodkjenning av NAFs formelsamling. I all enkelhet ble det vurdert slik: Dette var jo apotek- og ikke ­industriproduksjon, sier Huse.
Da endringen i apotekloven kommer noen år senere, er «forglemmelsen» igjen et faktum, ifølge seksjonssjefen.
— Man opprettholdt alle apoteks leveringsplikt på apotekfremstilte legemidler, men gjorde det frivillig å måtte inneha tillatelse til selv å fremstille legemidlene. Det ble innført et nytt begrep; resepturleieproduksjon, som innebar at apotek kunne velge bort å selv produsere legemidler til den enkelte, men kjøpe denne produksjonstjenesten av andre. Men leveringsplikten ble opprettholdt og apotek uten egen tilvirkning måtte fremvise avtale om leieproduksjon. Apotekloven la imidlertid ikke til rette for at apotekproduksjon kunne skje utenfor ­apotek. Og utviklingen var og er fortsatt at stadig mer av apotekproduksjon faktisk foregår utenfor apotek – på oppdrag av apotek eller ­Apotekforeningen/SPAS. Etter hvert er også store deler av resepturproduksjonen (produksjon for den enkelte pasient) satt ut på kontrakt til virksomheter som ikke er apotek.
Reformen av apotekvesenet førte som kjent til at kjedene kjøpte opp apotek, disse skulle bygges om til å passe inn i den nye ­hver­dagen og produksjonen ble borte. ­Apotek med ­tilhørende serviceproduksjonsenheter (Ås, Frogner, Kragerø), ble solgt til ­apotekkjedene. Men kjedene ønsket ikke å være involvert i den sentraliserte produksjonen, og ved ­salget ble produksjonsenhetene derfor skilt ut som egne enheter – med det resultat at disse ikke lenger var del av et apotek. Ved endringene i ­apotekloven i 2010 ble prinsippet om ­oppdragsproduksjon utenfor apotek tatt inn i lovgivningen.
— Det er nå derfor helt greit at apotek­produksjon foregår utenfor apotek. Men det har etter hvert oppstått en utfordring man ikke helt tok høyde for ved den siste reformen. EU-­regelverket kan ikke tolkes på annen måte enn at apotekproduksjon skal foregå på oppdrag fra apotek, understreker Huse.
Det er godt ivaretatt ved resepturleie­produksjon hvor apotek ­bestiller til den enkelte kunde etter resept. Men vi ser nå en gråsone mellom resepturleieproduksjon og ordinær serviceproduksjon. Huse viser til at unntaket fra krav om markedsføringstillatelse i lege­middelforskriften § 2-2 er avgrenset til ­magistrelle og offisinelle legemidler.

Gråsoner
Ulike problemstillinger har oppstått som følge av utviklingen, ifølge seksjonssjefen.
— Ta utleveringsforskriften og generisk ­forskrivning. Skal apotek kunne velge å ­utlevere noe som er egenprodusert? Opprinnelig var det jo kun egenproduserte produkter i ­apotek, men så overtok i stor grad legemiddel­industrien dette markedet og det ble innført krav om ­markedsføringstillatelse. Det ble aldri stilt krav om at apotek fortrinnsvis skal ­utlevere lege­midler med markedsføringstillatelse ved ­generisk forskrivning.
Legemiddelverket har derfor fulgt opp noen meldinger fra industrien der de påpeker at apotekfremstilte legemidler utleveres fremfor godkjente legemidler. Legemiddelverket ­erfarer at SPAS følger med i markedet og trekker preparater fra serviceproduksjonen når det kommer tilsvarende legemidler med markedsføringstillatelse på markedet. Men, for enkelte apotekfremstilte legemidler utenfor serviceproduksjonsordningen forble disse foretrukket ved utlevering fra apotekene. Det gjaldt spesielt metadon i solbærsaft i LAR-ordningen. I 2007 sendte Legemiddelverket derfor ut et rundskriv til apotekene om problemstillingen.
— Her påpekte vi at apotekene produserer under andre vilkår enn legemiddelindustrien, sier Huse.
De apotekfremstilte kan derfor ikke anses som likeverdige med industrifremstilte ­legemidler, og inngår derfor ikke i ordningen med generisk bytte. Og ved generisk ­forskrivning skal det fortrinnsvis velges ­legemiddel med markedsføringstillatelse.
Han tilføyer at dette viktige prinsippet nå er foreslått tatt inn i utleveringsforskriften.
I jungelen av apotekenes leieprodusenter og tradisjonell legemiddelindustri er det lett å gå seg vill.
— Se på selskapet Apotekproduksjon. Dette var og er fortsatt et selskap som lager ­legemidler på oppdrag av apotek. Jeg tror de fleste ­farmasøyter forbinder ordet ­«apotekproduksjon» med noe som er ­fremstilt i eller for ­apotek med utgangspunkt i ­apotek­lovgivningen. Men etter hvert fikk ­f­irmaet markedsføringstillatelse på det reseptfrie ­produktet Amorolfine Apotekproduksjon. Nå er det ikke noe i veien for at et apotek­fremstilt legemiddel kan få markedsførings­tillatelse, forutsatt at produksjonen skjer i henhold til EU-kravene. Men dette var noe nytt og bidro nok ytterligere til uklarhet om det viktige skillet mellom apotekproduksjon og industriproduksjon, påpeker seksjonssjefen.
EU stiller krav til at industrifremstilte ­legemidler skal ha MT og produseres etter GMP.
— Det finnes to unntak fra disse kravene i EU-direktivet. Det første er legemidler som ­produseres etter enkeltresept i apotek til ­utlevering i samme apotek. Som kjent har vi, i likhet med vårt naboland Sverige, hatt en pragmatisk tilnærming ved at vi har akseptert at produksjonen kan foregå utenfor apoteket. Men alltid på oppdrag av det utleverende ­apoteket. Det andre unntaket er legemidler som er produsert etter godkjent formulering eller nasjonal farmakopé, det vil si godkjent av myndighetene. Helt frem til 80-tallet hadde vi en form for myndighetsgodkjenning av NAFs formelsamling. Men denne godkjenningen ble gradvis borte. Jeg er usikker på hvor aktive myndighetene var i å godkjenne formel­samlingen, men så vidt jeg har oppfattet ble godkjenningen etter hvert i praksis knyttet til slike forhold som reseptstatus og prisopplysningene, forteller Huse.
Myndighetene tok etter hvert ikke noe ansvar for selve produktet eller monografien som fortalte om sammensetning, emballasje, merking, holdbarhet og så videre.
— I dag finnes det ingen godkjent nasjonal farmakopé, men Apotekforeningen har spurt myndighetene om det er mulig å gjenoppta dette, legger han til.
Dette fremgår også av et brev fra Serviceproduksjon til Legemiddelverket, hvor man ønsker å få på plass en godkjenning slik at det blir tillatt å reklamere, eller gi informasjon om, apotekfremstilte legemidler.
— Den henvendelsen behandles nå, men vi har ikke konkludert ennå. EU-regelverket tilsier nok en mer aktiv godkjenning av monografiene for serviceproduksjon for å holde seg innenfor unntaksbestemmelsene i EU-direktivet. I ­Sverige har de innført en form for godkjenning av de mest solgte apotekfremstilte legemidlene. Her må en årlig produksjon av over tusen enheter godkjennes av legemiddelmyndig­hetene og legemiddelet får en rikslisens. Får man ikke denne lisensen, kan legemidler heller ikke lagerproduseres, forklarer Huse.

Problemet produktansvar
— Er det alltid klart hvem det er som har dette ansvaret? spør seksjonssefen.
Han mener apotekene må bli mer bevisste på dette og også hva som er apotekfremstilt.
— Apotekforeningen har påtatt seg ­produktansvaret for NAF-preparatene. De bestemmer følgelig sammensetning, ­merking, holdbarhet og hvordan produktet skal lages. Produsenten har produksjons­ansvaret, og må dermed ta ansvaret for eventuell ­feil­produksjon.
Huse minner igjen om at de apotekfremstilte legemidlene ikke er vurdert av legemiddel­myndighetene for kvalitet, sikkerhet og effekt.
— For resepturleieproduksjon blir dette annerledes, men fungerer i praksis greit. Den galeniske kompetansen er kraftig ­redusert i apotek, og det er leieprodusenten som har kompetanse til å vurdere rett sammen­setning, egnet konservering, emballasje og så videre. Apotekloven § 7-3 sier da også at det er ­produsenten som tar ansvar for slikt med mindre det avtales noe annet. Det blir ­allikevel et delt ansvar mellom forskrivende lege, ­utleverende apotek og produsenten. Legen vurderer det terapeutiske og følgelig mengde virkestoff og administrasjonsmåte. Legen forventer antakelig at apoteket har kompetanse på de mer praktiske sidene ved produksjon og da særlig sammensetningen. Vi må legge til grunn at den nødvendige ­kompetansen befinner seg et sted i verdikjeden, og man kan vel slå fast at den har flyttet ut av primærapotekene og ivaretas av leieprodusentene, utdyper han.
Greit, men hva med lagerproduksjon?
— Når Apotekforeningen har tatt ansvaret for SPAS-produktene, er det fagpersoner som har vært involvert i vurderingen. Men, Apotekforeningen er som kjent ikke apotek, men en bransjeorganisasjon. Som jeg allerede har nevnt har det i praksis vært en aksept for at Apotekforeningen kan opptre på vegne av sine medlemmer og ta dette ansvaret. Men vi ser nå flere eksempler på at det finnes andre lagerproduserte legemidler med mer uklare ansvarsforhold. Ved neste revisjon av ­regelverket må nok myndighetene se nærmere på regulering av produktansvaret for lager­produserte legemidler, mener Huse.
Men han tilføyer at Legemiddelverket ikke kan avvente en slik revisjon, da dette er blitt er dagsaktuell problemstilling.
Han trekker frem noen eksempler på dette.
— Vi ser at serviceproduksjonsbedriftene med sin galeniske kompetanse utvikler nye apotekpreparater uavhengig av SPAS og uten at Apotekforeningen påtar seg produkt­ansvaret. Produktene blir lagerprodusert og tildelt varenummer, og apotek bestiller disse som all annen serviceproduksjon fra grossist. Utfordringen er at dette er industribedrifter hvor EU-reguleringen normalt tilsier at disse skal ha markedsføringstillatelse for egen­utviklede og -fremstilte legemidler. Det er følgelig en ­gråsone når disse aktørene påtar seg å utvikle legemidler som etterspørres av apotek eller leger, og som så gjøres tilgjengelig som lagerproduserte legemidler med dem selv som produktansvarlig.
Huse mener det er ganske åpenbart at ­apotek som bestiller slike legemidler, ikke oppfatter at de selv har noe ansvar for disse produktene.
— Vi har opplevd at apotekansatte feilaktig har oppfattet disse som godkjente legemidler, forteller han.
— Noen av produktene har stor omsetning og batchstørrelser tilsvarende industriell produksjon. Kravene som stilles til apotek­produksjon er derimot ikke de samme som gjelder for industrien, det vil si EU-GMP, noe som for eksempel er innført for lager­produksjon i Sverige og Danmark. Det er derfor viktig å avklare i hvilken grad andre enn apotek og Apotekforeningen kan påta seg produkt­ansvar for lagerproduksjon av apotekfremstilte legemidler. Vårt utgangspunkt er at produkt­ansvaret skal ligge et sted i apotekbransjen. Så blir spørsmålet om disse serviceproduksjonsenhetene skal betraktes som del av bransjen i denne sammenhengen, slik apotekloven ­faktisk betrakter resepturleieprodusentene.     
Legemiddelverket har også sett eksempler på lagerproduksjon av legemidler som ­utleveres som resepturleieproduksjon. Og motsatt; leieprodusenter som produserer «en og en» på forskudd slik at varen er tilgjengelig allerede ved bestilling. Dette skaper også ­utfordringer i forhold til dagens regelverk, ikke minst når det gjelder krav til analytisk sluttkontroll.
— Vi er nødt til å se nærmere på regulering her, poengterer Huse.

Nye utfordringer
Samhandlingsreformen har bidratt til å skape nye utfordringer for apotek ettersom pasientene nå skal tidligere hjem, og kommune­helsetjenesten følgelig har behov for preparater man tidligere fikk fra sykehusapotekene.
— Her kan TPN trekkes frem som et ­illustrerende eksempel. Fresenius Kabi i ­Halden produserer ulike varianter av dette på oppdrag, og disse produktene blir da ­lettere tilgjengelig for alle apotek som har ­etter­spørsel etter disse. En viss ­standardisering og ­lagerproduksjon vil gjøre dette ­«markedet» lettere å håndtere. De magistrelle TPN-­løsningene kan lett fremstå som vanlig ­industrifremstilt legemiddel, når det fremgår at det er fremstilt av Fresenius Kabi. Vi ønsker selvsagt ikke å ødelegge en god forsynings­løsning av viktige legemidler på grunn av ­formaliteter, men vil følge nøye med på hvordan dette markedet utvikler seg, forklarer han.
Huse påpeker igjen at det er viktig at ­apotekfarmasøytene er bevisste på hvorvidt de bestiller og utleverer et legemiddel med markedsføringstillatelse eller om det er et ­magistrelt produsert legemiddel som ikke er godkjent av noen legemiddelmyndighet. Utover selve merkingen vil eventuelt varenummer og manglende pakningsvedlegg lett avsløre om det er apotekfremstilt legemiddel. Han ­påpeker også at apotekproduksjon er et nasjonalt ­anliggende, og at det ikke er fri flyt av disse innen EU.
— Men dette praktiseres ulikt i EU-land. Her i Norge mener vi de apotekfremstilte ­legemidlene ikke skal tilbys i andre markeder annet i helt særskilte tilfeller.    
Lagerproduksjon av apotekfremstilte ­legemidler er vanlig i EU-land. Noen av disse blir i praksis tilgjengelige for de norske ­grossistene. Det gjelder for eksempel en del legemidler fra Sverige. Her føler også Huse behovet for en oppklaring av hva som er ­gjeldende regler.
— Norske leger vet at disse produktene finnes, de forskriver og sender søknad om registreringsfritak til Legemiddelverket. ­Legemiddelverket erfarer at mange apotek ­betrakter disse som godkjente legemidler og følgelig benytter notifiseringsløsningen. Men, her holder det på ingen måte med ­notifisering, disse produktene skal ha godkjenning av ­Legemiddelverket da de mangler MT. Så da er det forhåndsgodkjenning som gjelder, ­understreker han.
Seksjonssjefen påpeker også at i de ­tilfellene man ønsker å ta inn varer fra ­eksempelvis Sverige, og produktene også kan ­produseres innen apotekproduksjon i Norge, vil Legemiddelverket avslå søknaden.
— Vårt ønske er å beskytte den norske ­apotekproduksjon mot «konkurranse» fra tilsvarende produksjon i andre land. Og ­tilsvarende må vi påpeke overfor grossistene i Norge at de ikke uten videre kan eksportere de apotekfremstilte legemidlene de måtte ha i sitt lager. Det er forskjell på apotekproduksjon og godkjente legemidler, slår Huse fast.


(Publiser i NFT nr. 5/2015 side 6-8.)