Tekst: Ingvild Brenne, rådgiver, master i farmasi, RELIS Vest

BUDSKAP
•    Vær årvåken for nye bivirkninger.
•    Bivirkninger skal meldes på mistanke.
•    Sjeldne bivirkninger er vanskelig å ­oppdage før markedsføring.

BIVIRKNINGSMELDING
RELIS mottok tidligere i år en bivirkningsmelding på legemidlet nilotinib (Tasigna) som er en potent BCR/ABL tyrosinkinasehemmer. Meldingen gjelder alvorlig atero­sklerose i underekstremitetene og påfølgende amputasjon og dette mistenkes å ha sammenheng med nilotinib-behandlingen. Nilotinib er indisert ved behandling av voksne pasienter med blant annet nylig diagnostisert kronisk myelogen leukemi (KML) i kronisk fase samt ved resistens eller intoleranse overfor tidligere behandling, inkludert imatinib (Glivec). Den aktuelle pasienten ble behandlet med nilotinib i om lag fire år og i forkant av dette ble det gitt behandling med imatinib.  

UTREDNING
Nilotinib er angitt til å være 20–50 ganger mer potent enn imatinib og flere studier har vist lovende resultater ved behandling av pasienter med KML. Nilotinib er blitt beskrevet som et godt tolerert legemiddel med få alvorlige bivirkninger (1).

I preparatomtalen er arteriosklerose obliterans nevnt som en bivirkning av nilotinib med ukjent hyppighet (2). EMA skriver at det er rapportert om perifer arteriell okklusiv sykdom og at dette bør legges til som en mindre vanlig bivirkning i preparatomtalen for nilotinib (3). Det er publisert flere artikler det siste året hvor en mistenker en sammenheng mellom akselerert perifer aterosklerose og bruk av nilotinib (1, 4–6). Det er også beskrevet ­tilfeller der aterosklerose har ført til amputasjon i forbindelse med nilotinib-behandling (4). Høy fastende blodglukose er også rapportert ved behandling med nilotinib og én av disse pasientene utviklet diabetes under behandlingen (1).

I tilfellene som omtaler mistanke om aterosklerose ved nilotinib-behandling i litteraturen hadde de fleste pasientene ingen kjent aterosklerotisk sykdom før oppstart av nilotinib (1, 4). Flesteparten av pasientene hadde imidlertid en eller flere risikofaktorer for å utvikle aterosklerose, noe som kan tyde på at nilotinib kan virke gjennom å trigge underliggende atero­sklerotisk sykdom. Kort tidsintervall mel­lom oppstart av nilotinib og utvikling av aterosklerose kan også underbygge denne teorien. Det er imidlertid rapportert om stor spredning i tiden fra oppstart med nilotinib-behandling og inntreden av atero­sklerotisk hendelse. Tidsintervallet har i litteraturen variert fra uker til flere år. Rask forverring av aterosklerose og dårlig respons på aterosklerosebehandling kan også tyde på at nilotinib, i samspill med andre risikofaktorer, bidrar til utvikling av aterosklerose (1, 4).

I kasuistikkene beskrevet av Aichberger og medarbeidere var aterosklerose i hovedsak lokalisert i underekstremitetene og i de små blodårene. Slike funn er karakter­istisk for pasienter med diabetes mellitus, men er altså sett i forbindelse med nilotinib-behandling uten samtidig påvist diabetes. Aichberger anbefaler at pasienter som starter med nilotinib-behandling bør sjekkes for kardio­va­skulære risikofaktorer, spesielt med tanke på aterosklerose og diabetes mellitus. Forfatterne har selv innført rutinemessig måling av fastende blodglukose og HbA1c før og under behandling (1, 4).
Mesteparten av datamaterialet som omhandler bruk av nilotinib er så langt relatert til bruk av nilotinib som andrelinjeterapi, hvor forutgående behandling med imatinib har ført til resistens elleruholdbare bivirkninger (5). En kan derfor ikke utelukke at tidligere behandling med imatinib også kan ha bidratt til utvikling av aterosklerose. Imatinib har imidlertid i en tidligere studie vist å senke fastende blodglukose og beskytte mot aterosklerose assosiert med diabetes mellitus (4).

Det er som tidligere nevnt det siste året publisert flere kasuistikker på bruk av nilotinib og utvikling av aterosklerotisk sykdom. Det er behov for større langtidsstudier for å kunne si om det er en reell sam­menheng mellom behandling av nilotinib og utvikling av aterosklerose. Flere bivirkningsmeldinger kan i tillegg hjelpe til å belyse problemstillingen ytterligere.

VURDERING
Det er stor spredning i tidsintervall mellom påvist kronisk myelogen leukemi til oppstart med nilotinib samt tiden fra start av nilotinib-behandling til første aterosklero­tiske hendelse. Andre forhold kan derfor også ha medvirket i de beskrevne tilfel­lene. I meldingen til RELIS er vi ikke kjent med om pasienten har risikofaktorer for å utvikle aterosklerose og vi kan heller ikke utelukke at tilgrunnliggende sykdom også kan ha medvirket til hendelsen. RELIS ­understreker at spontanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer en årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning.

Referanser

  1. Aichberger KJ, Herdlhofer S et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Am J Hematol 2011; 86: 533–9.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tasigna.  www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 17. juni 2011).
  3. EMA. Tasigna: EPAR – Procedural steps taken and scientific information after authorisation. www.ema.europa.eu (Sist oppdatert 23. mai 2012).
  4. Le Coutre P, Rea D et al. Severe peripheral arterial disease during nilotinib therapy. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1347–8.
  5. Gambacorti-Passerini C, Piazza R. Choosing the right TKI for chronic myeloid leukemia: when the truth lies in «long-term» safety and efficacy. Am J Hematol 2011; 86: 531–2.
  6. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol 2011; 86: 610–1.

(Publisert i NFT nr. 6/2012 side 4.)