Tekst: Trude Giverhaug, cand.pharm., dr.scient., og
Solveig Vorren, cand.pharm., RELIS Nord-Norge 

BUDSKAP

  • Kardiovaskulære hendelser er observert ved bruk av vareniklin, men en even­tuell årsakssammenheng er ikke avklart.
  • Legemiddelmyndighetene har vurdert at nytten av røykeslutt er større enn ­risikoen for alvorlige bivirkninger av vareniklin.
  • Leger har meldeplikt for alvorlige ­bivirkninger og annet helsepersonell bør også melde fra.
  • Mistanke er nok til å melde.

HISTORIKK
Vareniklin har vært på markedet siden 2006 og er ett av flere legemidler indisert ved røykeavvenning hos voksne. I tillegg til de etter hvert mye omtalte psykiatriske bi­virkningene som kan oppstå ved bruk av ­vareniklin, diskuteres det også hvorvidt observerte kardiovaskulære hendelser kan være bivirkninger av vareniklin. Allerede i 2007 mottok European Medicines Agency (EMA) rapporter om hjerteinfarkt hos ­pasienter behandlet med vareniklin, men fant ved en analyse av disse at antall ­rapporterte tilfeller ikke var høyere enn det som kunne forventes i populasjonen, gitt at det i de fleste tilfellene forelå flere risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (CVD). Informasjon om det aktuelle ble imidlertid tilføyd under punkt 4.8 Bivirkninger i preparatomtalen (SPC). I 2009 tilkom opplysninger i preparat­omtalen om at effekt og sikkerhet av ­vareniklin hos pasienter med stabil CVD er som hos pasienter uten CVD (men med risikofaktorer). To år senere, i 2011, bestemte EMA på bakgrunn av mottatte rapporter om alvorlige bivirkninger at produsenten skulle levere årlige sikkerhetsrapporter (PSUR), samt fornyet søknad om markedsførings­tillatelse hvert femte år. Siste ­endring i preparatomtalen når det gjelder CVD kom i november 2012, hvor det ble lagt til mer detaljerte opplysninger om studie­resultater og poengtert at økningen i risiko for CVD med vareniklin var høyere hos pasienter som i utgangspunktet hadde høy risiko enn hos de som i utgangspunktet hadde lav risiko. EMA mener imidlertid ikke at opplysningene endrer nytte-risiko-forholdet for vareniklin ved indikasjonen røykeavvenning hos voksne. Paknings­vedlegget for Champix ble samtidig ­oppdatert slik at det nå ­inneholder informasjon til brukeren om å kontakte lege dersom symptomer på ­sykdom i hjerte eller blodårer oppstår eller forver­res, og ringe 113 straks ved ­symptomer på hjerteinfarkt eller slag (1).

MISTENKTE KARDIOVASKULÆRE BIVIRKNINGER AV VARENIKLIN
For vareniklin finnes det i den norske bivirkningsdatabasen om lag 30 rapporter på CVD ved bruk av vareniklin, herunder noen få alvorlige hendelser som plutselig død, hjertestans, hjerteinfarkt og arytmier. RELIS har i de fleste tilfellene vurdert årsaks­sam­menhengen mellom kardio­vaskulær hendelse og vareniklin som «mulig»; det vil si at ­reaksjonen er tidsmessig relatert til legemiddelbruken, men at den også kan skyldes underliggende sykdom eller bruk av andre legemidler (2).

MEKANISMER FOR EFFEKT OG KARDIOVASKULÆRE BIVIRKNINGER
Effekten av vareniklin ved røykeavvenning antas å være relatert til legemidlets ­partielle agonistaktivitet mot nikotin­reseptor α4β2. Binding til denne reseptoren demper røyketrang og abstinens­symptomer (agonist­aktivitet) samtidig som det oppnås en ­reduksjon av premierings- og forsterkningseffektene ved røyking ved at dopaminfri­settingen hemmes (anta­gonistaktivitet). Vareniklin virker imidlertid også som ren agonist på nikotinreseptor α7 og som partiellagonist på α3β4. Aktivitet på disse reseptorene kan bidra til kardiovaskulære effekter via stimulering av nevroner involvert i reguleringen av blodtrykket og hjertets ­kontraktilitet, samt myokardial iskemi (3, 4). Det er også ­foreslått at vareniklin, i likhet med nikotin, kan ha en protrombotisk effekt (5).  

STUDIER PÅ VARENIKLIN OG RISIKO FOR KARDIOVASKULÆR SYKDOM
En metaanalyse der hovedhensikten var å se på forekomsten av alvorlige kardio­vaskulære hendelser under behandling med vareniklin inkluderte 14 dobbeltblinde randomiserte placebokontrollerte studier med en varighet på 7–52 uker. Studiene inkluderte totalt over 8000 ­røkere. Doseringen av vareniklin var  1 mg x 2 i de fleste studiene og primært ­endepunkt var forekomst av iskemiske eller arytmiske kardiovaskulære hendelser (hjerte­infarkt, ustabil angina, koronar revasku­larisering, koronar arteriesykdom, arytmier, TIA, slag, plutselig død eller CVD-relatert død, hjertesvikt). Forfatterne mener metaanalysen gir grunnlag for å stille spørsmålstegn ved sikkerheten av vareniklin når det gjelder kardiovaskulære bivirkninger (5). Produsenten (Pfizer) har kommet med innvendinger mot studien. Blant annet stilles det spørsmålstegn ved analysene (intention-to-treat), at atrieflimmer er klassifisert sammen med andre typer arytmier, og at pasienter med angina uansett type er inkludert, ikke bare de med ustabil angina (6). Forfatterne imøtegår alt dette i sitt tilsvar, og viser også til at FDA (7) har vurdert sikkerheten av ­vareniklin på samme måte (8).

Med ett unntak var pasienter med CVD i anamnesen ekskludert i studiene som inngikk i metaanalysen beskrevet over. Pasientene i denne ene studien hadde stabil, dokumentert CVD, diagnostisert mer enn to måneder før inklusjon. CVD var her definert som hjerte­infarkt, koronar revaskularisering, angina pectoris, perifer arteriell vaskulær lidelse, eller cerebro­vaskulær sykdom (slag eller TIA). I alt 714 røykere ble inkludert og fikk enten ­vareniklin eller placebo i 12 uker, samt oppfølging inkludert samtaler om røyke­slutt i ytterligere 52 uker. Forfatterne fant ingen forskjell mellom vareniklin og ­placebo verken når det gjaldt total ­dødelighet, alvorlige bivirkninger, kardio­vaskulære hendelser eller kardiovaskulær mortalitet. Vareniklin økte andelen røykfrie pasienter etter 12 uker med en faktor på 3 sammenliknet med placebo. Selv om mange begynte å røyke igjen var det flere røykfrie i vareniklin­gruppen enn i placebogruppen også etter ett år. Etter ­forfatternes mening gir ikke studien ­grunnlag for å trekke klare konklusjoner om sikkerheten av vareniklin (9). Det er behov for metodologisk gode studier av en helt annen størrelse enn denne for even­tuelt å kunne påvise økt forekomst av alvorlige bivirkninger.  

En Cochrane-review, som inkluderte studier frem til og med 2011, konkluderer med at muligheten for en sammenheng mellom ­vareni­klin og kardiovaskulære hendelser ikke kan utelukkes. Ifølge ­forfatterne oppnår flere røykfrihet med vareniklin enn med bupropion. De ­nev­ner også at to åpne studier antyder en mulig bedre effekt av vareni­klin enn av nikotinsubstituerende behandling, men at det så langt ikke er statistisk grunnlag for å ­konkludere med at det ene alternativet er bedre enn det andre med hensyn til å oppnå røykfrihet (10).

OPPSUMMERING
Studier på vareniklin som hjelpemiddel ved røykeavvenninghar for det meste inkludert røykere uten kjent kardio­vaskulær sykdom ved studiestart. Noe dokumentasjon finnes likevel for pasienter med kjent, stabil kardiovaskulær sykdom. Det er ikke ­endelig klarlagt via hvilke mekanismer vareniklin eventuelt kan påvirke risikoen for alvorlige ­hjerterelatert hendelser, men agonisteffekt på visse ­subtyper av nikotinreseptorer er foreslått å kunne ha betydning for blodtrykket, hjertets kontraktilitet samt for mykar­diskemi.

Det er et viktig moment at nytten av endelig røykeslutt er betydelig og varer livet ut, mens en mulig legemiddelrelatert økning i risikoen for hjerte-karsykdom kun er av betydning i behandlingsperioden. Kliniske studier samt erfaringer etter ­markedsføring indikerer at dersom vareniklin faktisk øker risikoen for kardiovaskulær sykdom, så er ­risikoen sannsynligvis liten, og oppveies av nytten av røykeslutt. ­Livstids­risikoen for pasienter som kanskje gjennomfører flere behand­lings­perioder med vareniklin, og som ­likevel ikke oppnår varig røykeslutt, er ukjent.

Referanser

  1. European Medicines Agency. Champix: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation. www.ema.europa.eu/
  2. Statens legemiddelverk. Den norske ­bivirkningsdatabasen, søk 26.04.2013.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Champix. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 20.03.2013).
  4. Sobieraj DM, Whita WB et al. Cardiovascular effects of pharmacologic therapies for smoking cessation. J Am Soc Hypertens 2013; 7: 61–7.
  5. Singh S, Loke YK et al. Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011; 183: 1359–66.
  6. Samuels L. Varenicline: Cardiovascular safety. CMAJ 2011; 183: 1407–8.
  7. FDA Drug Safety Communication: Chantix (varenicline) may increase the risk of ­certain cardiovascular adverse events in patients with cardiovascular disease. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm259161.htm
  8. Singh S, Loke YK et al. Author`s response. CMAJ 2011; 183: 1408.
  9. Rigotti NA, Pipe AL et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease. Circulation 2012; 121: 221–9.
  10. Cahill K, Stead LF. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006103

(Publisert i NFT nr. 5/2013 side 31–32.)