Rimonabants effekter på farmakokinetikken til ciklosporin A og takrolimus i nyretransplanterte pasienter
Masteroppgave
Tittel på masteroppgave
Rimonabants effekter på farmakokinetikken til ciklosporin A og takrolimus i nyretransplanterte pasienter
Emne
Masteroppgave i farmakologi
Student
Ida Robertsen, Avdeling for farmasøytisk biovitenskap, Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo (UiO)
idarobertsen@hotmail.com
Veiledere
Professor Anders Åsberg, Avdeling for farmasøytisk biovitenskap, Farmasøytisk institutt, UiO
Overlege Karsten Midtvedt, Medisinsk avdeling, Rikshospitalet
Tidspunkt for eksamen
2008, vår
Hovedbudskap
Rimonabantbehandling i stabile nyretransplanterte pasienter viste en moderat, men signifikant økning i systemisk eksponering av CsA, men påvirket ikke farmakokinetikken til Tac.
Bivirkningene som oppstod under studien var reversible ved seponering av rimonabant.
Rimonabant ble trukket fra markedet høsten 2008, men andre liknende substanser er under utvikling.
Ida Robertsen, Avdeling for farmasøytisk biovitenskap,
Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo (UiO)
E-post: idarobertsen@hotmail.com
BAKGRUNN OG HENSIKT
De siste årene har overvekt blitt et økende problem hos nyretransplanterte pasienter og bidrar til en økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Kardiovaskulær sykdom er allerede den vanligste dødsårsaken hos nyretransplanterte, og det er derfor et stort behov for å minimere risikofaktorer for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet (1). Nyretransplanterte blir behandlet med en livslang immunsuppresjonsterapi, der kalsineurinhemmerene, ciklosporin A (CsA) og takrolimus (Tac), utgjør grunnsteinene. Kalsineurinhemmerene har et smalt terapeutisk vindu og alle nye legemidler må derfor vurderes som å ha et potensial til å påvirke CsA- eller Tac-konsentrasjoner inntil data/erfaring tilsier det motsatte. Rimonabant har i tillegg til sine vektreduserende egenskaper også vist gunstige effekter på andre risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom av interesse for nyretransplanterte pasienter (2).
Det primære målet med oppgaven var å undersøke rimonabants effekter på farmakokinetikken til CsA/Tac i nyretransplanterte pasienter.
MATERIALE OG METODER
Effekten av rimonabant på farmakokinetikken til CsA/Tac ble undersøkt i 18 nyretransplanterte pasienter med stabil nyrefunksjon. Pasientene ble enten behandlet med CsA (n = 10) eller Tac (n = 8), i tillegg til steroider og mykofenolat. En 12-timers farmakokinetisk profil ble utført før og etter en to måneders lang behandlingsperiode med 20 mg rimonabant daglig. Det ble også observert om pasientenes insulinsensitivitet ble forbedret og om kroppsvekten deres ble redusert etter behandling med rimonabant.
RESULTATER
En to måneders lang behandlingsperiode med rimonabant induserte en moderat 23 ± 56 %, men signifikant økning i CsA AUC0-12t (p = 0,043) etter at seks av pasientene var analysert. CsA Cmax og C2 verdiene tenderte også å øke. Farmakokinetikken til Tac endret seg ikke i noen relevant grad. Nyrefunksjonen til pasientene holdt seg stabil under rimonabantbehandlingen, men 11 av de 18 pasientene opplevde bivirkninger. Alle bivirkninger ble reversert ved seponering av rimonabant. Kroppsvekt/BMI ble redusert med 2,0 ± 1,9 % (p = 0,001) og total kolesterol med 6,1 ± 12,3 % (p = 0,049) etter behandling med rimonabant.
DISKUSJON
De foreløpige resultatene fra studien (mangler data fra fire pasienter) viste en signifikant økning i CsA-konsentrasjonen ved samtidig administrering av rimonabant. Årsaken til den økte CsA-konsentrasjonen etter rimonabantbehandlingen kan ikke bestemmes ut fra studiedesignen. Både rimonabant og CsA er substrater for CYP3A4 (3). Det er derfor trolig at tendensen til den økte systemiske eksponeringen av CsA delvis kan forklares av en inhibering av dette enzymet. Rimonabant er vist å inhibere CYP3A4 in vitro, men det konkluderes med at dette er av begrenset klinisk relevans (3). Det faktum at Tac også blir metabolisert av CYP3A4 åpner muligheten for andre interaksjonsmekanismer, siden den systemiske eksponeringen av Tac ikke ble signifikant endret etter rimonabantbehandlingen. Foreløpig er for få pasienter inkludert i studien over en for kort periode til å kunne se noen betydelig endringer i insulinsensitiviteten og kroppsvekt.
KONKLUSJON
En to måneders lang rimonabantbehandling i stabile nyretransplanterte pasienter viste en moderat, men signifikant økning i den systemiske eksponeringen av CsA etter at seks av CsA-pasientene var analysert. Farmakokinetikken til Tac endret segikke i noen relevant grad. Skulle det vise seg at forskjellene i den systemiske eksponeringen av CsA er signifikante selv etter at de tre siste pasientene har blitt analysert, er dette av et omfang som det må tas hensyn til i klinikken.
Referanser
- Ojo A.O et al. Long-term survival in renal transplant recipients with graft function. Kidney International, 2000. 57: p.307-313.
- Curioni C and Andre C Rimonabant for overweight or obesity. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006 (4).
- Colleran K, Pai H. Rimonabant: A novel approach for the treatment of obesity and cardiometabolic risk by blockade of the endocannabinoid system. Future Cardiology 2007. 3: 497-505.
(Publisert i NFT nr. 3/2009 side 17.)