Bivirkningsrapportering i studier og retningslinjer

Bakgrunn og hensikt

Helsepersonell kontakter ofte RELIS med ­spørsmål om bivirkninger og risiko ved legemiddelbehandling. Vi har mottatt flere henvendelser om risiko for mageblødning og behov for ­ulcusprofylakse ved behandling med ­kortiko­steroider. Foreliggende analyser og bivirkningslitteratur gir forskjellige opplysninger.

Flere fastleger og psykiatere har stilt spørsmål om sikkerhetsprofilen for selektive serotonin­reopptakshemmere (SSRI) ved behandling av barn og ungdom med depresjon.

Avhandlingen hadde flere mål:

• Å avklare og kvantifisere risikoen for å få mageblødning eller perforasjon hos pasienter som behandles med kortikosteroider.
• Å undersøke hvordan bivirkninger rapporteres i kliniske studier gjennom en analyse av to eksempler: Rapportering av mageblødning eller perforasjon i studier av kortikosteroider, og beskrivelse av bivirkninger i publikasjoner fra en sentral studie med fluoksetin hos barn og ungdom med depresjon (TADS) (1).
• Å undersøke hvordan risiko for bivirkninger beskrives i behandlingsretningslinjer for depresjon hos barn og ungdom.
   

Materiale og metoder

Vi gjorde omfattende litteratursøk for å identi­fisere relevante publikasjoner og behandlingsretningslinjer. Risiko for gastrointestinal blødning og perforasjon ved bruk av systemiske ­kortikosteroider ble kvantifisert gjennom metaanalyse. Kliniske studier av kortikosteroider ble ­evaluert deskriptivt med hensyn til beskrivelser av gastrointestinale blødninger og oppfyllelse av ­kvalitetskriterier for bivirkningsrapportering.

Beskrivelse av bivirkninger i TADS-studien og i behandlingsretningslinjer for depresjon hos barn og ungdom ble analysert deskriptivt.

Avhandlingen består av fire artikler. Artikkel 1 og 2 gjelder risiko for gastrointestinal blødning og perforasjon ved bruk av systemiske ­kortiko­steroider (2, 3). Artikkel 3 og 4 gjelder bivirkninger av antidepressiva hos barn og ­ungdom som behandles for depresjon (4, 5).
 

Resultater

Artikkel 1
Vi inkluderte 159 artikler fra kliniske studier med kortikosteroider (2). Metaanalyse av bivirkningsdata viste at pasienter som hadde fått kortikosteroider hadde 40 % økt risiko for gastrointestinal blødning eller perforasjon. For hele pasient­gruppen var insidensen av gastrointestinal blødning eller perforasjon hos kortikosteroidbehandlede pasienter på 2,9 %, mot 2,0 % i placebogruppen % (OR 1.43, 95 % CI 1.22 to 1.66). Analyse basert på indikasjon og behandlingssted viste at risikoøkningen var statistisk signifikant for pasienter på sykehus, med en insidens på 3,79 % for kortikosteroider og 2,64 % for placebogruppen. Få tilfeller var beskrevet hos ambulante pasienter, som ikke hadde en statistisk signifikant økt risiko.
 

Artikkel 2
Publikasjonene fra kliniske studier av kortiko­steroider viste store forskjeller med hensyn til definisjoner og kartlegging av gastrointestinal blødning eller perforasjon (3). I de 159 studiene som inngikk i analysen, var det brukt 37 ­forskjellige betegnelser for å beskrive mageblødning. Studiene hadde betydelige forskjeller i ­monitorering av pasientene og forskjellige kriterier for mageblødning og alvorlighetsgrad. Enkelte studier inkluderte alle tilfeller av ­hematemese, mens andre bare inkluderte ­tilfeller av transfusjonskrevende mageblødninger.

Vi vurderte kvaliteten av bivirkningsrapporteringen i forhold til anbefalte kriterier og fant at mange av studiene hadde mangler, blant annet ved at det ikke var angitt om studien skulle ­kartlegge bivirkninger eller hadde plan for ­analyse eller presentasjon av bivirkningsdata.
 

Artikkel 3
Vi identifiserte 48 publikasjoner fra TADS-­studien av fluoksetin til barn og ungdom med depresjon (4). Åtte av disse ga noe informasjon om bivirkninger. Det er publisert omfattende ­bivirkningsdata for den første randomiserte, ­dobbeltblindede studiefasen på 12 uker, men ikke for lengre tids behandling, selv om enkelte pasienter fortsatte med åpen behandling i opptil 88 uker. Det er publisert data om selvmords­risiko etter de første 12 ukene, men vi fant ingen publikasjoner om andre psykiatriske eller somatiske bivirkninger senere i ­behandlingen. En s­ammenlikning med kjente og vanlige bivirkninger oppgitt i preparatomtale viste at flere av disse ikke var nevnt i publikasjoner fra TADS-studien.

Vi fant en betydelig risiko for bias i bivirkningsmonitoreringen i TADS-studien på grunn av kriterier for alvorlighet for å regne en hendelse som en bivirkning. Dette innebar at bivirkningen måtte ha klinisk signifikant effekt på pasientens funksjonsnivå, kreve medisinsk behandling eller gjøre det nødvendig med annen legemiddel­behandling. Vår analyse avdekket også at flere av pasientene hadde fått annen antidepressiv behandling i tillegg, også i placebogruppen.
 

Artikkel 4
Vi analyserte 19 retningslinjer for behandling av depresjon hos barn og ungdom og fant stor variasjon i hvordan bivirkningsrisiko ble omtalt (5). Risiko for suicidal adferd ble omtalt i alle retningslinjene, mens somatiske bivirkninger ikke var nevnt i flere retningslinjer.   
 

Diskusjon

Vår metaanalyse viste at risiko for gastro­intestinal blødning eller perforasjon var økt hos pasienter som var behandlet med kortiko­steroider sammenliknet med placebo, og at økningen gjaldt pasienter som var innlagt på sykehus. En tilsvarende økning er sett av andre forskere, mens andre analyser ikke har vist noen økt risiko. Analyse av bivirknings­monitorering og rapportering i studiene som inngikk i ­metaanalysen viste store forskjeller i hvordan pasientene var undersøkt og hvordan ­bivirkningene var beskrevet. Dette illustrerer underliggende dilemmaer i å gjøre ­metaanalyser og systematiske analyser av bivirkningsforekomst. Det vil ofte være en betydelig heterogenitet i studiedata grunnet studiedesign og seleksjon av data for publisering. Det er ingen klare anbefalinger når det gjelder hva som kan aksepteres av ­heterogenitet (6), og de fleste systematiske analyser av bivirkningsforekomst vil sannsynligvis ­inkludere forskjellige bivirkningsparametre. Dette, sammen med forskjellige inklusjonskriterier, kan være en forklaring på at systematiske oversikter kan komme til forskjellige konklusjoner.

TADS-studien av fluoksetin til barn og ungdom med depresjon har gitt opphav til et stort antall publikasjoner, men den fulle bivirkningsprofil ved behandling i mer enn 12 uker er ikke publisert, og flere kjente bivirkninger av fluoksetin er ikke omtalt i publikasjonene. Manglende rapportering av bivirkninger i antidepressiva­studier er også funnet av andre forskere. Andre faktorer som kan ha påvirket den publiserte ­risikoprofilen er bruk av tilleggsmedikasjon, inkludert antidepressiva, også i placebo­gruppen, og kriterier for alvorlighet for å rapportere om bivirkninger. Dette er viet lite oppmerksomhet ved tolkning av TADS-studien i den litteraturen vi har gjennomgått. Vi kan ikke utelukke at det finnes artikler som vi ikke har identifisert, tross omfattende søk.

Retningslinjer er ikke samlet i noen felles databaser, kan utgis av alle typer foreninger og organisasjoner, og vil ofte bare være ­publisert lokalt. Det er derfor vanskelig å ­gjenfinne et representativt utvalg av retningslinjer. Vi har ikke identifisert noen konsensus for hva behandlingsanbefalinger bør inneholde av bivirkningsinformasjon og fant stor variasjon i risikoangivelsene. Vår analyse er basert på betydelig skjønn når det gjelder kvalitet på risiko/nytte-presentasjonene og andre kan vurdere kvaliteten annerledes.
 

Konklusjon

Vi identifiserte en rekke mangler ved bivirkningsrapporteringen i kliniske studier, både for studier av blødningsrisiko av kortikosteroider og for en sentral studie av antidepressiva til ungdom. Svakhetene gjaldt blant annet studie­design, pasientmonitorering og valg av inkluderte data ved publisering i form av ufullstendig rapportering. Slik bias vil ha stor betydning for hvilke bivirkninger som presenteres i artiklene og risikooppfatningen hos helsepersonell. Det vil også påvirke senere analyser, for eksempel i systematiske oversikter og metaanalyser.

Kliniske behandlingsretningslinjer for behandling av depresjon hos barn og ungdom viste store forskjeller i hvordan bivirkningsrisiko ble presentert og hvilke bivirkninger som ble nevnt. Det er grunn til å tro at dette kan gjelde for flere terapiområder.
 

Referanser

1. March JS, Silva S, Petrycki S et al. Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression: Treatment for Adolescents With Depression Study (TADS) randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 807–20.
2. Narum S, Westergren T, Klemp M. Corticosteroids and risk of gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2014; 4: e004587.
3. Westergren T, Narum S, Klemp M. Characterization of gastrointestinal adverse effects reported in clinical studies of corticosteroid therapy. J Clin Epidemiol 2018; 94: 19–26.
4. Westergren T, Narum S, Klemp M. Critical appraisal of adverse effects reporting in the 'Treatment for Adolescents With Depression Study (TADS)'. BMJ Open 2019; 9: e026089.
5. Westergren T, Narum S, Klemp M. Adverse effects information in clinical guidelines on pharmacological treatment of depression in children and adolescents: a systematic review. BMJ Open 2020; 10: e036412.
6. Hammad TA, Pinheiro SP, Neyarapally GA. Secondary use of randomized controlled trials to evaluate drug safety: a review of methodological considerations. Clin Trials 2011; 8: 559–70.

(Publisert i NFT nr. 7/2022 side 44–45)