Kreftceller påvirker energiomsetningen i andre celler

Bakgrunn og hensikt

I 2021 ble 962 personer diagnostisert med kreft i bukspyttkjertelen, pankreaskreft. Grunnet få og diffuse symptomer blir pankreaskreft ofte oppdaget sent, noe som fører til høy dødelighet. Den relative femårsoverlevelsesraten er på under 15 %, og i Norge dør årlig cirka 800 personer av pankreaskreft (1). Det har lenge vært kjent at kreftceller har endret energimetabolisme sammenliknet med friske celler av samme opphav, blant annet fordi kreftcellens behov er endret grunnet høy celledeling og metastasering (2). I hvilken grad samme type metabolske endringer finner sted i alle typer kreft er mindre sikkert, men man har funnet en del likheter (2). Det er også kjent at kreftceller kan påvirker andre typer celler i kroppen, som for eksempel fett- og muskelceller (3), men det er usikkert om dette er direkte effekter av substanser skilt ut fra kreftcellene eller indirekte effekter via immunceller og andre celler.

En vanlig bivirkning av kreft er kakeksi. Kakeksi er en tilstand kjennetegnet ved tap av muskel- og fettmasse, noe som fører til redusert fysisk funksjon og livskvalitet (4). Om lag halvparten av alle kreftpasienter får mer eller mindre kakeksi, og mer enn 20 % av alle kreftrelaterte dødsfall skyldes kakeksi alene. Insidensen av kakeksi ser ut til å være enda høyere ved pankreaskreft enn ved andre kreftformer (4). Som nevnt er diabetes en risikofaktor for kreft, og individer med diabetes har dobbelt så stor sannsynlighet for pankreaskreft sammenliknet med ikke-diabetikere (5). Men pankreaskreft er også forbundet med frembrudd av diabetes, studier viser at om lag 25–50 % av alle pasienter med pankreaskreft har utviklet type 2-diabetes 1–3 år før kreftdiagnosen blir stilt (6). Noe som viser at glukoseomsetningen er endret i pankreaskreftcellene.

Vi ønsket å studere funksjonelle forskjeller i energimetabolismen mellom en human pankreaskreftcellelinje og friske, ikke-maligne pankreasceller fra samme opphav. I tillegg ville vi studere hvordan substanser skilt ut fra pankreaskreftcellene påvirket energiomsetningen i humane muskelceller.
 

Materialer og metoder

En human pankreascellelinje av duktal type (PANC-1), friske, ikke-maligne pankreasceller og humane skjelettmuskelceller ble benyttet i disse eksperimentene. Muskelceller isolert fra muskelbiopsier fra friske frivillige forsøkspersoner prolifererte og differensierte til flerkjernede og lange muskelfibre, kalt myotuber. For å se på hvordan substanser skilt ut fra kreftcellene eventuelt påvirket muskelcellene brukte vi medium som kreftcellene var blitt dyrket i, kalt kondisjonert medium. Som kontroll bruktes kondisjonert medium fra friske pankreasceller. Vi undersøkte energimetabolismen ved å benytte radiomerkede substrater som [¹⁴C]oljesyre, [¹⁴C]laktat og [¹⁴C]glukose. Regulering av gener ble studert ved hjelp av qPCR, og proteinuttrykk ble studert ved proteomikkanalyse og immunblotting.
 

Resultater

Vi så tydelige forskjeller i energiomsetningen i kreftcellelinjen sammenliknet med de friske cellene av samme opphav. Kreftcellene tok opp mer fettsyrer fra mediet, men brukte mindre til forbrenning. Selv om glukoseopptaket var uendret, var forbrenningen fra glukose økt. Kreftcellene hadde også økt frigjøring av substanser til mediet.

Det var tydelige forskjeller i muskelcellene som ble dyrket i kondisjonert medium fra pankreaskreftceller sammenliknet med muskelceller dyrket i kondisjonert medium fra friske pankreasceller. Muskelcellene dyrket i kondisjonert medium fra pankreaskreftcellene hadde forandringer i proteinomsetningen, med lavere proteinsyntese og høyere proteinnedbryting. Dyrkingen av muskelceller i pankreaskreftmedium førte også til at muskelcellene tok opp og oksiderte mindre glukose, samtidig som de tok opp og lagret mer fettsyrer. Til tross for økt insulinsignalering var insulinstimulert glykogensyntese uendret i muskelcellene etter behandling med kreftcellemedium.



 

Diskusjon

Resultatene våre viser tydelige metabolske forskjeller mellom kreftcellene og friske celler. Kreftcellenes økte opptak av fettsyrer, samtidig med redusert bruk av fettsyrer til forbrenning, kan potensielt skyldes kreftcellenes behov for fettsyrer til å lage mer cellevegg da de har høy vekst, men dette er uvisst. Generelt tar kreftceller opp mer glukose enn ikke-maligne celler (2), dette var ikke like tydelig i cellene vi studerte, selv om glukoseoksidasjonen var økt. Andre studier har vist det samme i pankreaskreftceller som vi fant, hvor cellene ikke har et økt glukoseopptak (7). Hvorfor pankreasceller ikke har sammen glukosebehov som kreftceller generelt er ikke kjent.

Kreftcellene var sekretorisk aktive, de skilte ut mange substanser, og flere av disse kunne knyttes til metabolske veier (8). Muskelcellene ble påvirket av substansene. Endringene vi så i muskelcellene etter kontakt med kreftcellemediet viste at mitokondriefunksjonen var endret og lipidlagringene var økt, noe som potensielt kan være ugunstig (9). Selv om insulinsignalveien var økt, var det ingen økning i insulinstimulert glykogensyntese, noe som kan tyde på en form for insulinresistens. Redusert proteinsyntese og økt proteinnedbrytning henger også sammen med kakeksi (10).
 

Konklusjon

Funnene våre viser metabolske forskjeller i kreftceller sammenliknet med friske celler og at kreftceller kan påvirke energiomsetningen i andre celler, som muskelceller, via substanser skilt ut fra kreftcellene. Mer kunnskap om disse prosessene vil kunne hjelpe oss i behandlingen av pankreaskreft. Våre og tidligere funn viser at energiomsetning er en viktig del av kreftcellenes identitet og derfor potensielt et godt angrepspunkt for behandling.
 

Referanser

1. Kreftregisteret. Pankreaskreft. 2022. www.kreftregisteret.no/Temasider/kreftformer/pankreaskreft/ (Lest 7. februar 2023).
2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144: 646–74.
3. Basso D et al. Altered glucose metabolism and proteolysis in pancreatic cancer cell conditioned myoblasts: searching for a gene expression pattern with a microarray analysis of 5000 skeletal muscle genes. Gut 2004; 53: 1159–66.
4. Siddiqui JA et al. Advances in cancer cachexia: Intersection between affected organs, mediators, and pharmacological interventions. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2020; 1873: 188359.
5. Huxley R et al. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer 2005; 92: 2076–83.
6. Wang F et al. The relationship between diabetes and pancreatic cancer. Mol Cancer 2003; 2: 4.
7. Maertin S et al. Roles of autophagy and metabolism in pancreatic cancer cell adaptation to environmental challenges. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2017; 313: G524–G536.
8. Krapf SA et al. Pancreatic cancer cells show lower oleic acid oxidation and their conditioned medium inhibits oleic acid oxidation in human myotubes. Pancreatology 2020; 20: 676–82.
9. Krapf SA et al. Pancreatic Cancer Cell-Conditioned, Human-Derived Primary Myotubes Display Increased Leucine Turnover, Increased Lipid Accumulation, and Reduced Glucose Uptake. Metabolites 2022; 12: 1095.
10. Rohm M et al. Energy metabolism in cachexia. EMBO Rep 2019; 20: e47258.

(Publisert i NFT nr. 4/2023 side 42–43)