Doktoravhandling

Tittel
Migraine pharmacotherapy during pregnancy: Utilization patterns and associations with child neurodevelopment

http://urn.nb.no/URN:NBN:no-96920

Emne
Samfunnsfarmasi (legemiddelepidemiologi)

Stipendiat
Gerd Marie Eskerud Harris
E-post: gmharris@uio.no

Veiledere
Hedvig Nordeng, Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo, og Mollie Wood, Gillings School of Global Public Health, University of North Carolina at Chapel Hill, USA.

Sted og tidspunkt for disputas
Universitetet i Oslo, vår 2022

Hovedbudskap

Mange gravide sluttet med migrenemedisiner eller endret behandling under graviditeten, noe som kan tyde på at en del gravide med migrene ikke får tilstrekkelig behandling.

Det var ingen sammenheng mellom mødrenes bruk av triptaner i svangerskapet og atferdsvansker, ADHD, kommunikasjonsproblemer eller temperament hos barna. Dette er betryggende for gravide med behov for migrenemedisiner.

 

Bakgrunn og hensikt

Migrene forekommer hos tre ganger så mange kvinner som menn, og er aller vanligst blant kvinner i fruktbar alder (1). Opp mot 25 % av kvinner i denne alderen lider av sykdommen (2), som kjennetegnes av anfallsvis hodepine og andre symptomer som kvalme og lyd- og lysskyhet. Migrene er assosiert med betydelig sykdomsbyrde og redusert livskvalitet (2).

Triptaner er de mest brukte anfallsmedisinene, men det er ikke nok kunnskap om bruk og sikkerhet av disse legemidlene under svangerskapet. Det er også uklart hvordan man best kan identifisere eksponerte og ueksponerte for legemidler som brukes ved behov, slik som triptaner, i svangerskapet. Tidligere studier har ikke funnet noen økt risiko for medfødte misdannelser (3), men det er gjort få studier på eventuelle langtidskonsekvenser for barna. Triptaner kan tenkes å påvirke nevroutvikling ved forstyrrelser i serotoninsignalering (4). En tidligere studie fant at barn av mødre som brukte triptaner under graviditeten hadde økt risiko for atferdsvansker ved treårsalder (5).

Hensikten med avhandlingen var å undersøke hvordan gravide kvinner bruker migrenemedisiner, og hvorvidt bruk av triptaner kan føre til økt risiko for nevroutviklingsforstyrrelser hos barnet. Dette ble undersøkt i fire artikler.
 

Materiale og metoder

Avhandlingen er basert på data fra ulike helseundersøkelser og helseregistre, inkludert Ahus-studien, Den norske mor, far og barnundersøkelsen (MoBa), Medisinsk fødselsregister (MFR), Reseptregisteret og Norsk pasientregister (NPR).

I den første artikkelen brukte vi data fra Ahus-studien til å undersøke bruk av smertestillende legemidler (paracetamol, NSAIDs, opioider og triptaner) mot hodepine eller migrene under svangerskapet. Dette ble gjort deskriptivt ved å se på forekomst av bruk før svangerskapet, de første 17 ukene, i uke 18 til 32, og i siste del av svangerskapet. Vi brukte også multivariabel logistisk regresjon til å identifisere faktorer som hadde en sammenheng med bruk av smertestillende.

I den andre artikkelen brukte vi data fra MoBa, MFR og Reseptregisteret. Vi sammenliknet reseptutleveringer med selvrapportert bruk av triptaner i MoBa, og beregnet Cohens kappa, sensitivitet og spesifisitet. I tillegg brukte vi group-based trajectory modeling til å identifisere ulike bruksmønstre (engelsk: trajectories), basert på sannsynlighet for bruk av triptaner på ulike tidspunkt i svangerskapet.

I den tredje og fjerde artikkelen undersøkte vi sammenhengen mellom mors bruk av triptaner i svangerskapet og nevroutviklingsforstyrrelser hos barna. Legemiddelbruk var selvrapportert i MoBa. Nevroutviklingsforstyrrelser inkluderte atferdsvansker, kommunikasjonsproblemer og temperament (tredje artikkel), i tillegg til ADHD-symptomer og ADHD-diagnose (fjerde artikkel). Atferdsvansker, kommunikasjonsproblemer, temperament og ADHD-symptomer ble målt ved hjelp av psykometriske instrumenter fylt ut av mødrene når barna var fem år gamle, henholdsvis Child Behavior Checklist (CBCL), Ages and Stages Questionnaire (ASQ), Emotionality Activity and Shyness Temperament Questionnarie (EAS) og Conners’ Parent Rating Scale (CPRS). Barn med ADHD-diagnose ble identifisert ut fra diagnosekoder i NPR eller bruk av ADHD-medisiner registrert i Reseptregisteret. Vi brukte tilbøyelighetsskår (engelsk: propensity score) med invers sannsynlighetsvekting til å justerere for forskjeller mellom barn som var eksponert for triptaner i svangerskapet og barn som ikke var eksponert, men hvor mødrene rapporterte migrene. Deretter brukte vi lineær regresjon, log-binomiell regresjon eller cox proporsjonal hasard regresjon til å undersøke sammenhengen mellom triptanbruk og de ulike utfallene.
 

Resultater

Bruk av migrenemedisiner i svangerskapet
I den første artikkelen inkluderte vi 1981 kvinner som deltok i Ahus-studien. Vi fant at mange kvinner sluttet med migrenemedisiner og/eller byttet til andre smertestillende under svangerskapet. Det var få som brukte triptaner; to tredjedeler av kvinnene som brukte triptaner før graviditeten byttet til paracetamol, som er førstevalg for gravide med migrene. Blant kvinner med migrene under svangerskapet rapporterte over halvparten høy hodepineintensitiet, og av disse brukte flesteparten enten paracetamol (67 %) eller ingen smertestillende (20 %). Kvinner som røykte, hadde født barn før eller som rapporterte kroniske sykdommer eller somatiske plager var mer tilbøyelige til å bruke smertestillende mot hodepine eller migrene.

Den andre artikkelen inkluderte 6051 kvinner med selvrapportert migrene, hvorav 512 (8,5 %) rapporterte bruk av triptaner i svangerskapet i MoBa, og 458 (7,6 %) hentet ut resept på triptaner i løpet av svangerskapet. Det var dårlig samsvar mellom selvrapportert bruk og reseptutleveringer (Cohens kappa 0,36). Bruk av reseptdata for å identifisere bruk av triptaner hadde lav sensitivitet (39 %) og relativt høy spesifisitet (95 %) sammenliknet med selvrapportert bruk, noe som vil si at man står i fare for å feilklassifisere eksponerte som ueksponerte når man baserer seg på reseptutleveringer.

Blant kvinnene som rapporterte bruk av triptaner før eller under graviditeten i den andre artikkelen, identifiserte vi tre ulike bruksmønstre (engelsk: trajectories); 77 % sluttet med triptaner tidlig i svangerskapet, 20 % sluttet senere i svangerskapet og 3 % hadde et bruksmønster som tilsa bruk gjennom hele svangerskapet.

Triptaner og risiko for nevroutviklingsforstyrrelser
I den tredje og fjerde artikkelen inkluderte vi henholdsvis 3784 barn (353 eksponerte for triptaner) og 10167 barn (832 eksponerte for triptaner) hvor mødrene deres rapporterte migrene i svangerskapet i MoBa. Vi fant ingen økt risiko for atferdsvansker eller kommunikasjonsproblemer assosiert med bruk av triptaner i svangerskapet. Barna som var eksponert for triptaner i svangerskapet, skåret høyere på temperamentstrekket sosiabilitet enn barna som ikke var eksponert for triptaner (ß 1,66; 95 % konfidensintervall 0,30-3,02). Det var imidlertid snakk om små forskjeller, og den kliniske betydningen av økt sosiabilitet er usikker. Det var ingen andre forskjeller i temperament. Det var heller ingen sammenheng mellom mødrenes bruk av triptaner og ADHD-symptomer eller ADHD-diagnose hos barna.


Diskusjon

Resultatene fra de to første artiklene viser at mange kvinner med migrene slutter med triptaner når de blir gravide. Mange opplever bedring av migrene under svangerskapet og vil derfor ha mindre behov for legemiddelbehandling. Likevel var det mange av kvinnene vi studerte i den første artikkelen som rapporterte høy hodepineintensitet, noe som kan tyde på at de ikke var tilstrekkelig behandlet. Dette samsvarer med funn fra andre studier, blant annet en norsk studie som rapporterte at en tredjedel av gravide med migrene ikke anså at de fikk optimal behandling (6), noe som er bekymringsverdig. Migrene under svangerskapet er assosiert med flere svangerskapskomplikasjoner, blant annet økt risiko for slag (7) og svangerskapsforgiftning (8). Gravide med migrene bør derfor følges tett opp av helsepersonell, med fokus på tilstrekkelig og trygg legemiddelbehandling.

Funnene fra de to siste artiklene var i denne sammenheng betryggende. En tidligere MoBa-studie fant økt risiko for atferdsvansker hos tre år gamle barn som var eksponert for triptaner i svangerskapet (5), men vi fant ingen økt risiko ved femårsalder, og heller ingen økt risiko for ADHD og kommunikasjonsproblemer, eller klinisk relevante endringer i temperament. Samlet sett ser det derfor ikke ut til å medføre noen betydelig risiko å bruke triptaner under svangerskapet. Det er stort frafall i MoBa, og det kan tenkes at mødrene til barn med vansker er mer tilbøyelige til å falle fra, noe som vil kunne forklare at barna så ut til å ha økt risiko for atferdsvansker når de var tre år gamle, men ikke når de var fem år. Sensitivitetsanalyser antydet likevel ikke at slik seleksjonsskjevhet kan forklare funnene.

Når det gjelder mulig feilklassifisering av eksponerte og ueksponerte, viste resultatene fra den andre artikkelen at det var dårlig samsvar mellom selvrapportert bruk av triptaner og reseptuttak. Det ser ut til at mange kvinner brukte legemidler under graviditeten som de hentet ut på resept før de ble gravide. Dette er viktig å være klar over for forskere som baserer seg på reseptdata. Selvrapportering har også sine begrensninger, og vi kan ikke utelukke at feilklassifisering av eksponering eller utfall kan ha påvirket resultatene våre.
 

Konklusjon

De fleste kvinner med migrene slutter med triptaner når de blir gravide. Likevel er det mange som rapporterer høy hodepineintensitet, noe som viser at det er behov for bedre oppfølging av gravide med migrene. Vi fant ingen sammeheng mellom bruk av triptaner i svangerskapet og atferdsvansker, ADHD, kommunikasjonsproblemer eller temperament hos barna. Dette er betryggende for kvinner med migrene og helsepersonell som gir råd til gravide om legemiddelbruk.   
 

Referanser

  1. Vetvik KG, MacGregor EA. Sex differences in the epidemiology, clinical features, and pathophysiology of migraine. Lancet Neurol 2017; 16: 76–87.
  2. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2018; 17: 954–76.
  3. Dudman DC, Tauqeer F, Kaur M et al. A systematic review and meta-analyses on the prevalence of pregnancy outcomes in migraine treated patients: a contribution from the IMI2 ConcePTION project. J Neurol 2022; 269: 742–9.
  4. Bonnin A, Torii M, Wang L et al. Serotonin modulates the response of embryonic thalamocortical axons to netrin-1. Nat Neurosci 2007; 10: 588–97.
  5. Wood ME, Lapane K, Frazier JA et al. Prenatal Triptan Exposure and Internalising and Externalising Behaviour Problems in 3-Year-Old Children: Results from the Norwegian Mother and Child Cohort Study. Paediatr Perinat Epidemiol 2016; 30: 190–200.
  6. Amundsen S, Ovrebo TG, Amble NM et al. Use of antimigraine medications and information needs during pregnancy and breastfeeding: a cross-sectional study among 401 Norwegian women. Eur J Clin Pharmacol 2016; 72: 1525–35.
  7. Wabnitz A, Bushnell C. Migraine, cardiovascular disease, and stroke during pregnancy: systematic review of the literature. Cephalalgia 2015; 35: 132–9.
  8. Aukes AM, Yurtsever FN, Boutin A et al. Associations Between Migraine and Adverse Pregnancy Outcomes: Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol Surv 2019; 74: 738–48.


(Publisert i NFT nr. 8/2022 side 40–41)