Sikkerhet av medisiner i svangerskapet – med fokus på smertestillende ­medisiner og neuroutvikling hos barn

Bakgrunn og hensikt

Åtte av ti kvinner rapporterer å ha brukt medisiner i løpet av svangerskapet (1). Smertestillende medisiner er blant de mest brukte, men til tross for dette er det lite kunnskap om potensielle langtidseffekter på det ufødte barnet. Både paracetamol og opioider passerer placenta og blod-hjerne-barrieren og kan påvirke fosterets neuroutvikling (2). Tidligere studier har vist en potensiell sammenheng mellom bruk av paracetamol i svangerskapet og ulike neuroutviklingsforstyrrelser hos barn (3), mens kunnskapen om langtidseffekter av opioider er begrenset (4). Derfor er flere studier nødvendig for å øke kunnskapen om sikkerheten av disse medisinene og for å gi god informasjon til kvinner som har behov for smertestillende medisiner under svangerskapet.

Denne avhandlingen fokuserer på å forstå sikkerhetsprofilen til medisiner brukt i svangerskapet og å øke kunnskapen om langtidseffekter av bruk av smertestillende medisiner i svangerskapet med fokus på neuroutvikling hos barn.

De spesifikke målene var å:

• undersøke sikkerhetsprofilen til legemidler brukt i svangerskapet og identifisere faktorer assosiert med bruk av medisiner klassifisert som potensielt skadelige (studie 1)
• undersøke sammenhengen mellom paracetamolbruk i svangerskapet og barnets språk, adferd og temperament ved 5-årsalder (studie 2)
• undersøke om barn av mødre som hadde brukt opioider i svangerskapet hadde økt risiko for ADHD (studie 3)
• undersøke om barn av mødre som hadde brukt opioider i svangerskapet hadde dårligere skoleprestasjoner i 5. klasse (studie 4)
   

Materiale og metode

Studie 1 var basert på tversnittstudien Multinational Medication Use in Pregnancy Study (1). Denne studien inkluderte gravide kvinner og kvinner som hadde født i løpet av det siste året fra 15 europeiske land. Kvinnene rapporterte sosiodemografiske faktorer og medisinbruk via et elektronisk spørreskjema. Vi brukte flere internasjonale klassifiseringssystemer for å vurdere sikkerheten av medisiner i svangerskapet. Medisiner ble gruppert som enten «trygge» eller «potensielt skadelige». Generalisert estimeringslikninger ble brukt for å finne hvilke faktorer som var assosiert med potensielt skadelig legemiddelbruk.

Studie 2–4 var basert på data fra Den norske mor, far og barn-undersøkelsen (MoBa) og Medisinsk fødselsregister. MoBa inkluderer informasjon om sykdommer, selvrapportert medisinbruk under svangerskapet og andre viktige faktorer (5). I studie 2 brukte vi foreldrerapporterte utfall om språk/kommunikasjon, adferd og temperament hos barnet. Studie 3 hentet informasjon om ADHD-diagnose og ADHD-medisiner fra henholdsvis Norsk pasientregister og Reseptregisteret. I studie 4 ble resultater fra nasjonale prøver i 5. klasse brukt som utfallsvariabel. For å kontrollere konfundering ble metoder med tilbøyelighetsskår (propensity score) brukt (6). I studie 3 og 4 ble multippel imputasjon brukt for å håndtere manglende data (missing data) (7).
 

Resultater

Studie 1 inkluderte 6657 kvinner. Av disse brukte majoriteten av kvinnene (69 %) medisiner klassifisert som trygge å bruke under svangerskapet, mens 28 % av kvinnene brukte medisiner klassifisert som potensielt skadelige. Både medisinske og sosiodemografiske faktorer var assosiert med bruk av potensielt skadelige medisiner. Den faktoren som var sterkest assosiert med slik bruk var å ha en kronisk sykdom. En av fem medisiner kunne ikke klassifiseres i henhold til risikoklassifiseringssystemene.

Studie 2 inkluderte 32 934 mor-barn-par og av disse hadde 45,9 % blitt eksponert for paracetamol minst én gang i løpet av svangerskapet. Korttidsbruk av paracetamol i svangerskapet så ikke ut til å påvirke språk, adferd eller temperament hos barna ved 5-årsalder. Barn av mødre som hadde brukt paracetamol i flere trimestre var mer sjenerte (to trimestre, ß: -0.62, 95 % KI: -1.05, -0.19), hadde moderat økt risiko for internaliserende (tre trimestre, RR: 1.36, 95 % KI: 1.02, 1.80) og eksternaliserende adferd (tre trimestre, RR: 1.22, 95 % KI: 0.93, 1.60) sammenliknet med barn av mødre som ikke hadde brukt paracetamol. Vi kan ikke utelukke konfundering som en mulig forklaring på disse funnene.

I studie 3 undersøkte vi både sammenheng med ADHD-diagnose (n = 73 480) og ADHD-symptomer (n = 31 270). Mellom 2,1 % og 2,3 % av barna hadde blitt eksponert for opioider i svangerskapet. Tre prosent av barna hadde en ADHD-diagnose. Korttidsbruk av opioider i svangerskapet økte ikke risikoen for å få en ADHD-diagnose hos barna, og barna hadde heller ikke økte ADHD-symptomer ved 5-årsalder. Barn av mødre som hadde rapportert bruk av opioider i 5 uker eller mer (ikke nødvendigvis sammenhengende) hadde en moderat økt risiko for ADHD-diagnose, sammenliknet med barn av mødre som hadde rapportert bruk i 4 uker eller mindre i løpet av svangerskapet (HR: 1.60, 95 % KI: 1.04, 2.47).

Av 64 256 barn som ble inkludert i studie 4 hadde henholdsvis 1483 barn blitt eksponert for smertestillende opioider under graviditeten og 731 barn blitt eksponert for opioider før graviditeten. Barn av mødre som hadde brukt opioider i korte perioder under svangerskapet skåret ikke signifikant dårligere enn barn av mødre som hadde brukt opioider før svangerskapet. Barn av mødre som hadde brukt opioider i første trimester og i lengre perioder skåret lavere på nasjonale prøver i lesing og matte (ß: -0.14, 95 % KI: -0.25, -0.04 og ß: -0.19, 95 % KI: -0.34, -0.05), sammenliknet med barn av mødre som kun hadde brukt opioider før graviditeten. Disse forskjellene var små, og den kliniske betydningen er ukjent.
 

Diskusjon

Det er betryggende at majoriteten av kvinner brukte medisiner klassifisert som trygge å bruke under svangerskapet. Allikevel brukte 28 % av kvinnene medisiner klassifisert som potensielt skadelige. Det å unngå alle potensielt farlige medisiner er vanskelig, da noen sykdommer krever behandling (for eksempel epilepsi, diabetes, hjerte- og karsykdom) og man må vurdere nytte-risikoforholdet for både mor og barn ved legemiddelbruk. Den viktigste faktoren for å bruke medisiner klassifisert som potensielt skadelige var å ha en kronisk sykdom. Dette understreker betydningen av rådgivning angående medisinbruk før graviditet eller når man planlegger graviditet. Andre studier har rapportert en høy andel av kvinner som bruker potensielt farlige medisiner i svangerskapet (8), og våre funn er til en viss grad i tråd med dette.

I løpet av de siste ti årene er det publisert mange studier som har undersøkt sammenhengen mellom paracetamolbruk i svangerskapet og neuroutvikling hos barn. Av disse har flesteparten sett på utfall relatert til adferd, for eksempel ADHD, og positive assosiasjoner har vært funnet i forbindelse med langtidsbruk av paracetamol eller høye doser (3). Vi fant at korttidsbruk av paracetamol i svangerskapet ikke så ut til å øke risikoen for språkvansker, adferd- eller temperamentsforstyrrelser hos barn ved 5-årsalder, og dette er betryggende. Våre funn er i tråd med dagens anbefalinger om at man skal bruke paracetamol i lavest mulig effektive dose i kortest mulig tid.

Kunnskapen om potensielle langtidseffekter av opioider i svangerskapet er begrenset. En tidligere studie basert på MoBa fant ingen sammenheng mellom bruk av opioider i svangerskapet og barns språkutvikling ved førskolealder (9). Vi fant at korttidsbruk av opioider i svangerskapet ikke økte risikoen for en ADHD-diagnose hos barna eller økte ADHD-symptomer ved 5-årsalder. Barn av mødre som hadde brukt opioider i korte perioder under svangerskapet skåret ikke signifikant dårligere på nasjonale prøver enn barn av mødre som hadde brukt opioider før svangerskapet. Behandling med opioider i svangerskapet må vurderes individuelt og i samråd med lege.

I alle studiene var medisinbruk under svangerskapet selvrapportert av kvinnene, og vi kan ikke utelukke bias som følge av misklassifisering av eksponeringsstatus. I tillegg kan vi ikke utelukke gjenværende konfundering som en mulig forklaring for våre resultater i studie 2–4.
 

Konklusjon

Kvinner bruker hovedsakelig medisiner klassifisert som trygge å bruke under svangerskapet. Det er mange legemidler hvor kunnskap om sikkerhet i svangerskapet er begrenset, og mer forskning er nødvendig.

Korttidsbruk av paracetamol i svangerskapet økte ikke risikoen for språkvansker, adferd eller temperamentsforstyrrelser hos 5-åringer. Med hensyn til opioider, korttidsbruk i svangerskapet økte ikke risikoen for ADHD-diagnose hos barna eller sjansen for å prestere vesentlig dårligere på nasjonale prøver i 5. klasse.

Funnene fra denne avhandlingen er betryggende og viktige for både helsepersonell som gir råd til gravide om bruk av smertestillende medisiner i svangerskapet og for gravide som trenger å bruke smertestillende medisiner.
 

Referanser

1. Lupattelli A et al. Medication use in pregnancy: a cross-sectional, multinational web-based study. BMJ Open 2014; 4: e004365.
2. Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation. Treatment options and risk assessment. 3rd edition, Academic Press; 2015.
3. Bauer AZ et al. Paracetamol use during pregnancy – a call for precautionary action. Nat Rev Endocrinol 2021; 17: 757–66.
4. Hjorth S et al. Use and validity of child neurodevelopment outcome measures in studies on prenatal exposure to psychotropic and analgesic medications – A systematic review. PLoS One 2019; 14: e0219778.
5. Magnus P et al. Cohort profile update: The Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa). Int J Epidemiol 2016; 45: 382–8.
6. Austin PC. An introduction to propensity score methods for reducing the effects of confounding in observational studies. Multivariate Behav Res 2011; 46: 399–424.
7. Sterne JA et al. Multiple imputation for missing data in epidemiological and clinical research: potential and pitfalls. BMJ 2009; 338: b2393.
8. Daw JR et al. Prescription drug use during pregnancy in developed countries: a systematic review. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 895–902.
9. Skovlund E et al. In utero exposure to analgesic opioids and language development in 5-year old children. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2020; 29: 736–44.

(Publisert i NFT nr. 9/2022 side 30–31)