Utvikling og evaluering av ­oromukosale filmer som ­pasientsentrerte doserings­former

Bakgrunn og hensikt

Nylige fremskritt innen farmakoterapi og helseteknologi har banet vei for personlig tilpasset medisin, og har ført til en dypere forståelse av at en ensartet tilnærming for administrasjon av legemidler sannsynligvis vil være utilstrekkelig (1). Videre har bevisstheten om brukervennlighet og aksept av doseringsformer fremhevet behovet for legemiddelprodukter som er mer pasientorienterte. Utviklingen av pasientsentrerte doseringsformer er avgjørende for å møte behovene til moderne helsetjenester. Forskning på oromukosale filmer som en innovativ doseringsform egnet som en pasientsentrert doseringsform, har nylig økt i interesse. Den orale administreringsruten er den mest brukte administeringsruten og har høy brukervennlighet, men har noen utfordringer som førstepassasjemetabolisme i lever og at orale formuleringer kan være vanskelige å bruke for barn eller pasienter som har vansker med å svelge tabletter. Ett alternativ til den orale administrasjonsveien og tabletter er å benytte seg av en oromukosal administrasjon og oromukosale filmer (2). Oromukosale filmer kan være raskt oppløselige med opptak via mage-tarm-kanalen, eller mukoadhesive og tiltenkt administrering i den bukkale slimhinnen og opptak direkte over den orale mukosaen til blodbanen.

Hensikten med doktorgradsarbeidet var å utforske den forgrenede kopolymeren Soluplus® (figur 1) som et hjelpestoff og filmdannende polymer i orale filmer og å utvikle funksjonelle orale filmformuleringer, både raskt oppløselige filmer og mukoadhesive bukkale filmer. Fokus ble lagt mer på utvikling av metoder og generell forståelse for kritiske parametre i utviklingen av orale filmer enn på utvikling av én type formulering.



 

Materiale og metoder

Orale filmformuleringer som ble studert i denne avhandlingen ble produsert ved hjelp av en støpemetode. Tre filmdannende polymerer ble brukt: hydroksypropylmetylcellulose, Lycoat® som er en hydroksypropyl-ertestivelse og Soluplus® som er en forgrenet kopolymer. Enkeltpolymerfilmer samt kombinasjoner av flere polymerer i en blandingspolymerfilm ble utviklet og produsert.

De fysikalsk-kjemiske og de mekaniske egenskapene til filmene ble karakterisert, og biokompatibiliteten ble vurdert ved bruk av in vitro-analyser i humane cellelinjer. Noen av filmenes mukoadhesive egenskaper ble undersøkt blant annet ved å se på retensjonstiden til formuleringen i en munnhulemodell. Filmer som inneholdt nanopartikler med smaksmaskerende egenskaper, ble undersøkt med tanke på deres smakmaskeringseffektivitet ved bruk av et biomimetisk sensorsystem, en såkalt elektronisk tunge.
 

Resultater

I første del av arbeidet var målet å karakterisere Soluplus® miceller og undersøke micellenes selvaggregeringsmekanisme samt evaluere anvendeligheten av Soluplus® som en filmmatrise (3). Mekanisme for micelledannelse i biorelevante medier, ved forskjellig pH og ved forskjellige temperaturer, fikk stort fokus. Et tungt løselig legemiddel ble brukt som modellvirkestoff og interaksjoner mellom micellene, og virkestoffet ble studert med tanke på solubilisering og effekten på micelleegenskaper. Siden Soluplus® ikke har vært brukt i orale filmer tidligere, ble biokompatibiliteten mot slimproduserende humane celler også undersøkt. Hovedfunnene var at Soluplus® fungerte utmerket som solubiliserende for det tungtløselige virkestoffet der økende konsentrasjon var korrelert med økt solubilisering av virkestoffet. Solubiliseringen var også korrelert til løsemiddelmediet, og det samme kunne observeres i frisettingen fra micellene. Biokompatibilitetsstudiene indikerte lav cytotoksisitet og indikerte derfor at Soluplus® er egnet som en matrise i en oral formulering.

I en oppfølgingsartikkel ble orale filmer undersøkt som en måte å øke retensjonstiden på munnslimhinnen for nanopartikler lastet med et antifungalt virkestoff (4). Hovedmålet med artikkelen var å sammenlikne tre formuleringer: en oral pasta, oral gel og en oral filmformulering basert på polymeren hydroksypropylmetylcellulose, med hensyn til økningen i mukoadhesjon og egnethet som bærer for nanopartikler. En munnhule retensjonmodell ble brukt for å evaluere retensjonstid i en biorelevant modell. Det ble vist at orale filmer var de mest effektive til å holde på  nanopartiklene lastet med antifungal virkestoff på bukkalslimhinnen, og at den utviklede enkeltpolymer-filmformuleringen beholdt de relevante mekaniske egenskapene selv etter tilsetning av nanopartikler.

I den tredje artikkelen var målet å utvikle orale filmformuleringer basert på polymeren Soluplus® og kombinere med andre polymerer for økt mukoadhesjon samt utvikle analytisk metodikk for å undersøke karakteristika relevant for kvalitetsattributtene (5). Kombinasjons-polymerfilmene viste seg å ha overlegne kvaliteter sammenliknet med enkeltpolymerfilmene med tanke på mukoadhesjon. In vitro-permeabilitetsstudier på humane bukkale celler ble også gjennomført. En av de mange filmformuleringene som ble testet, Soluplus-hydroksypropylmetylcellulose kombinasjons-polymerfilm, ble funnet å være overlegen både når det gjelder mukoadhesivitet, men også med hensyn til motstand mot erosjon, noe som betyr at hydrogelstrukturen beholdt sin størrelse og form som tillater økt oppholdstid på overflaten i munnens slimhinne. Dette er noe som kan bidra til økt effektivitet av preparatet da økt oppholdstid gir mer tid for frisetting fra miceller og permeasjon over slimhinnen.

I siste del av arbeidet ble solubilisering av tungtløselige virkestoffer ved hjelp av kompleksering med syklodekstriner utforsket (6). Hypotesen var at hydroksypropyl-beta-syklodekstrin har en dobbelt gunstig effekt, solubilisering av tungtløselig virkestoff og oppnåelse av smaksmaskering, som er gunstig siden de fleste virkestoffer har en ubehagelig, bitter smak. Faseløselighetsstudier viste at solubiliserings- og kompleksdannelseseffektivitet var korrelert til typen løsemiddelmedium; det vil si ioner til stede, ionestyrke og pH i løsningen. Videre fant vi med hjelp av analyser med den elektroniske tungen at smaksmaskerende egenskaper kan oppnås for filmformuleringer når de er lastet med virkestoff som er kompleksert med syklodekstrin.
 

Diskusjon

Persontilpasset medisin bygger på at behandling og dosering av legemidler skal tilpasses den enkelte pasienten etter genetiske eller biologiske forhold. Pasientsentrert legemiddelformulering har som ytterligere mål å tilpasse legemiddelprodukt eller legemiddeladministrasjonssystem for å passe de individuelle behovene. Dette kan være for individuelle pasienter eller komplette pasientgrupper, som for eksempel pediatriske og geriatriske pasienter, så vel som pasienter som har problemer med å ta orale medisiner på grunn av for eksempel en sykdom eller fysiologiske problemer (7). Tabletter og oral administrasjonsvei er den mest brukte på grunn av lave produksjonskostnader og for at de enkelt kan masseproduseres. Dette one-size-fits-all-prinsippet er ikke optimalt for de pasientene som har behov for tilpasning. Oromukosale filmer er en innovativ doseringsform som kan være egnet som pasientsentrert doseringsform og har potensial som en doseringsform som kan tilpasses den enkelte pasientens behov.
 

Konklusjon

I dette doktorgradsarbeidet ble det vist at enkeltpolymer-filmene som ble utviklet, ikke mistet de mekaniske egenskapene som kreves for en funksjonell film, selv om de var lastet med nanopartikler og dermed var egnet som doseringsform og filmdanner. I tillegg ble utviklingen av kombinasjons-polymerfilmer for økt mukoadhesjon utforsket, og det ble vist at ved tilsetning av hydrofile polymerer i en filmformulering kunne de mukoadhesive egenskapene samt motstand mot erosjon betydelig forbedres. Den doble effekten av solubilisering og smaksmaskering av å kompleksere legemiddel med hydroksypropyl-beta-syklodekstrin ble vurdert gjennom løselighetsstudier og ved hjelp av en elektronisk tunge, som bekreftet at smaksmaskering var oppnådd. Funnene i denne avhandlingen gir grunnlag for ytterligere optimalisering av nye filmformuleringer for klinisk bruk og fremtidig forskning.
 

Referanser

1. Stegemann S. Patient centric drug product design in modern drug delivery as an opportunity to increase safety and effectiveness. Expert Opin Drug Deliv 2018; 15: 619–27.
2. Hoffmann EM, Breitenbach A, Breitkreutz J. Advances in orodispersible films for drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2011; 8: 299–316.
3. Alopaeus JF, Hagesæther E, Tho I. Micellisation Mechanism and Behaviour of Soluplus®–Furosemide Micelles: Preformulation Studies of an Oral Nanocarrier-Based System. Pharmaceuticals (Basel) 2019; 12: 15.
4. Roque L, Alopaeus JF, Reis C et al. Mucoadhesive assessment of different antifungal nanoformulations. Bioinspir Biomim 2018; 13: 055001.
5. Alopaeus JF, Hellfritzsch M, Gutowski T et al. Mucoadhesive buccal films based on a graft co-polymer – A mucin-retentive hydrogel scaffold. Eur J Pharm Sci 2020; 142: 105142.
6. Alopaeus JF, Göbel A, Breitkreutz J et al. Investigation of hydroxypropyl-ẞ-cyclodextrin inclusion complexation of two poorly soluble model drugs and their taste-sensation - Effect of electrolytes, freeze-drying and incorporation into oral film formulations. Journal of Drug Delivery Science and Technology 2021; 61: 102245.
7. Scarpa M, Stegemann S, Hsiao WK et al. Orodispersible films: Towards drug delivery in special populations. Int J Pharm 2017; 523: 327–35.

(Publisert i NFT nr. 5/2023 side 35–36)