Fotokjemisk internalisering – en ny teknologi for legemiddellevering
Tekst: Anette Weyergang og Kristian Berg, Avdeling for
Strålingsbiologi, Institutt for Kreftforskning, Radiumhospitalet
Mange makromolekyler, som proteiner, DNA og RNA, har et stort potensial som legemidler i terapi mot kreft. De fleste av disse potensielle legemidlene utøver sin effekt intracellulært, for eksempel i cytosol eller i kjernen, men mangler en effektiv transportmekanisme for å trenge inn i målcellene hvilket er en av grunnene til at behandlingspotensialet ikke er maksimalt utnyttet. Selv om disse forbindelsene i liten grad translokeres til cytosol, tas de inn i cellene via endocytose, og ender i lysosomer hvor de blir degradert. Svært lite av disse makromolekylene slipper ut i cytosol før de degraderes i lysosmene og lysosomal degradering av makromolekylære legemidler fører derfor til at høye doser må benyttes for å oppnå ønsket effekt. Enkelte cytostatika akkumulerer også i endocytiske vesikler blant annet på grunn av begrenset penetrasjon gjennom cellens plasmamembran. Bleomycin er et eksempel på et slikt cytostatikum.
Fotokjemisk internalisering
Fotokjemisk internalisering (PCI) er en ny metode for å frigjøre makromolekylære legemidler fra endosomer og lysosomer før de blir degradert. Metoden er basert på fotosensibiliserende stoffer (fotosensitisere) som lokaliseres i membranene til endosomer og lysosomer. Ved belysning forårsaker fotosensitiseren ødeleggelse av membranen slik at legemidlene, som er fanget på innsiden, kan frigis til cytosol og utøve sin terapeutiske effekt (se figur 1). PCI er vist å øke den biologiske aktiviteten til proteintoksiner, immunotoksiner, DNA og noen cytostatika både in vitro og in vivo, og PCI med legemidlet bleomycin er nå under evaluering for klinisk utprøvning. Det antas at dosen bleomycin kan reduseres ved å frigjøre legemiddel som er fanget i endosomer og lysosomer.
Figur 1. Skjematisk fremstilling av PCI. Legemiddelet (D) endocyteres og lokaliseres i et endosom/lysosom med fotosensitiser (S) bundet til membranen (1–3). Belysing aktiverer fotosensitiseren og ødelegger membranen slik at legemiddelet slipper ut i cytosol og utøver sin effekt ved å binde seg til målet (T) (4–6).
PCI av et legemiddel er en metode for å øke spesifisiteten av kreftbehandling. Fotosensitiserene som benyttes i PCI akkumulerer to-tre ganger mer i tumorvev enn i normalt vev og lyset dirigeres kun mot tumor. Tumorselektiviteten av PCI kan økes ytterligere ved å benytte makromolekylære legemidler som i seg selv er selektive for kreftceller. Epidermal vekst faktor reseptor (EGFR) er et protein som er overuttykket i flere kreftformer, og det er i dag flere EGFR målrettede legemidler på det norske marked. EGFR rettede toksiner, både immunotoksiner og affinitetstoksiner, er laget for levering med PCI, og det er oppnådd lovende resultater for selektivitet og effektivitet av denne behandlingen in vitro. PCI av EGFR rettede toksiner er nå under planlegging for prekliniske dyremodeller.
Referanser
1. Berg et al. Cancer Res. 59: 1180–1183, 1999.
2. Hogset et al. Adv Drug Deliv Rev. 56: 95–115, 20, 2004.
3. Weyergang et al. J Control Release. 111: 165–173, 2006.
4. Yip et al. Mol Pharm. 4: 241–251, 2007.
(Publisert i NFT nr. 12/2007 side 26.)