Tekst: Jelena Malinovic, cand.pharm. og Solveig Kristensen,
førsteamanuensis, Avdeling for farmasi, Farmasøytisk institutt,
Universitetet i Oslo

BAKGRUNN
En spørreundersøkelse blant sykehusapotekene i Norge angående håndtering av lysfølsomme parenterale preparater ble publisert i NFT nr. 3/2008 (Malinovic og Kristensen, 2008). Resultatene viste at de fleste sykehusapotek som besvarte undersøkelsen mangler kunnskaper om lysbeskyttelse av bruksferdige parenterale preparater og betydningen av emballasje og beskyttende utstyr. Samtidig fremkom det at personalet på sykehuspostene sjelden tar i bruk annen lysbeskyttelse enn den som leveres sammen med preparatet fra apoteket. Denne artikkelen er skrevet for å gi farmasøyter i sykehus grunnleggende kunnskap om lysbeskyttelse av parenterale legemidler. Legemiddelprodusentene er ikke pålagt å dokumentere lysstabilitet av viderebehandlede preparater, og helsepersonell som produserer og håndterer fortynnede legemidler har ansvar for at hvert enkelt produkt behandles på en forsvarlig måte (ICH 1997).

METODE
Lyspenetrasjon (uttrykt som prosentvis transmisjon) gjennom enkeltlag av parenteral emballasje, infusjonssett og beskyttelsesutstyr ble målt ved hjelp av Shimadzu UV-synlig spektrofotometer (UV-2401 PC) i området 290–700 nm. Følgende utstyr ble analysert: klar polypropylenpose for vandig infusjonsvæske (to kvaliteter, begge ExcelTM), klart PVC infusjonssett (Medical SystemsTM), klart hetteglass, klar plast injeksjonssprøyte (BD-Plastipak Luer PP), smertekassett (Medication CassetteTM), polypropylenbasert rød overtrekkspose (Soluvit® Fresenius Kabi), gult infusjonssett (Alaris® Medical Systems), gul plast injeksjonssprøyte (Original-Perfusor®-Spritze OPS Luer Lock), rød plast injeksjonssprøyte (BD-Plastipak Luer-LokTM). Absorpsjonsspekteret av 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde (5-HMF) i vandig miljø (5 µg/ml) er tidligere detektert ved 190–400 nm (Brustugun, 2005).

RESULTATER OG DISKUSJON
Lysabsorpsjon og nedbrytning
Legemidler er i hovedsak organiske forbindelser som kan absorbere optisk stråling (ultrafiolett stråling og synlig lys). Absorpsjonsprosessen medfører at legemiddelmolekylet tilføres energi. Den økte energitilstanden kan føre til at det dannes reaktive forbindelser med kort levetid, bl.a. frie radikaler. Molekylære bindinger kan brytes og molekylstrukturen endres, og som resultat brytes legemiddelmolekylet ned til nye, ofte ukjente forbindelser.

De fleste organiske molekyler vil absorbere ultrafiolett stråling i det energirike UVB-området (290–320 nm). Mange absorberer også UVA-stråling (320–400 nm). UV-strålingen er fargeløs, og forbindelser som kun absorberer UVB- og UVA-stråling vil fremtre som hvite i fast form og fargeløse i oppløsning. Større organiske molekyler som inneholder flere aromatiske ringer eller utstrakte konjugerte dobbeltbindinger vil absorbere synlig lys i tillegg til UV-stråling. Ved absorpsjon av blått lys (400–500 nm) får forbindelsen gul farge, absorpsjon av grønt lys (500–600 nm) medfører rød farge, absorpsjon av gult lys (600–650 nm) gir blå farge, og absorpsjon av rødt lys (650–700 nm) gir stoffet grønn farge (figur 1). Legemiddelmolekylets absorpsjonsegenskaper i hele det synlige spektralområdet avgjør hvilken visuell farge forbindelsen får.


Figur 1. Farge på legemiddel som funksjon av lysabsorpsjon.

Legemidler kan også brytes ned fotokjemisk ved indirekte (fotosensibiliserte) reaksjoner, der et annet stoff enn legemiddelet absorberer strålingen og setter i gang nedbrytningsprosessen. En slik fotosensibiliserende forbindelse er det termiske nedbrytningsproduktet 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde (5-HMF) i glukoseinfusjoner (Ulbricht et al., 1984). Forbindelsen har liten absorpsjon i UVA-området (figur 2), men kan likevel være i stand til å indusere fotosensibilisert nedbrytning av oppløste legemidler ved eksponering for UVA-stråling (Brustugun et al., 2005a; 2005b).


Figur 2. Absorpsjonsegenskaper til 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde (5-HMF; 5 µg/ml) i vandig miljø (Brustugun, 2005).

Lyseksponering
Optisk stråling fra sola deles inn i UVC-stråling (190–290 nm), UVB-stråling (290–320 nm), UVA-stråling (320–400 nm) og synlig lys (400–700 nm). UVC-strålingen absorberes av ozonlaget i atmosfæren og når ikke frem til jordoverflaten. Strålingens energi øker med avtagende bølgelengde, og eksponering for UV-stråling er den viktigste årsaken til lysindusert nedbrytning av legemidler. Desto lavere bølgelengde legemiddelet eksponeres for desto større er sannsynligheten for at det brytes ned i en fotokjemisk reaksjon (forutsatt at forbindelsene absorberer UV-stråling), selv om fargede forbindelser kan brytes ned av synlig lys.

Den viktigste kilden til UV-stråling innendørs er sollys som filtreres gjennom vindu. Vanlig vindusglass slipper igjennom stråling > 320nm, dvs. UVA og synlig lys (Boxhammer og Schönlein, 2004). Innendørs belysning, dvs. lysstoffrør og lyspærer, emitterer vesentlig synlig lys, men kan i tillegg inneholde en UVA-komponent. Hvis et preparat tas med utendørs uten ekstra beskyttelse, for eksempel en infusjonspose på stativ, vil preparatet i tillegg til synlig lys og UVA-stråling utsettes for UVB-stråling, som er den mest energirike delen av det optiske spekteret i vårt miljø (figur 1). Det eksisterer ikke krav om at legemidler skal testes for UVB-stråling (ICH, 1997).


Figur 3. Lystransmisjon gjennom klar parenteral emballasje.

Lyspenetrasjon gjennom parenteral emballasje
Preparater som skal administreres parenteralt skal i henhold til Ph.Eur. fylles i klar primæremballasje av glass eller plastmateriale slik at preparatet kan inspiseres visuelt. Infusjonsposer av plast slipper gjennom mye stråling i UVB-området (≥ 50 %) og inntil 90 % av strålingen i UVA og det synlige området, og gir ingen lysbeskyttelse av preparatet (figur 3). Preparater som er fylt i klare infusjonsposer og som tas med utendørs utsettes for energirik UVB-stråling og kan lett brytes ned i posen. I slike situasjoner bør preparatet rutinemessig lysbeskyttes, men dette er ikke tilfelle ved de fleste sykehus i dag (Malinovic og Kristensen, 2008). Hvis legemiddelet er løst i glukoseinfusjoner er muligheten for fotosensibilisert nedbrytning stor, fordi 5-HMF absorberer mye stråling i UVB-området (figur 2). Det klare infusjonssettet gir en viss lysbeskyttelse utendørs fordi det meste avUVB-strålingen filtreres vekk, men inntil 60 % av UVA og synlig lys slipper gjennom (figur 4). Det samme gjelder for klare hetteglass, som slipper gjennom inntil 70 % av UVA og synlig lys (figur 3). Den klare injeksjonssprøyten er relativt matt og filtrerer vekk en stor fraksjon av innfallende stråling i hele spektralområdet; ca. 85 % UVB som synker jevnt til 40 % filtrasjon ved 700 nm (figur 5). Dette er imidlertid ikke nok til å beskytte innholdet mot stråling verken i UVB, UVA eller det synlige området.


Figur 4. Lystransmisjon gjennom klart og farget infusjonssett.


Figur 5. Lystransmisjon gjennom klar og fargede injeksjonssprøyter.

Den undersøkte smertekassetten gir full beskyttelse i UVB-området, og svært god lysbeskyttelse i resten av spektralområdet i det ca. 95 % av UVA og synlig lys filtreres vekk (figur 6). Den ytre plastkassetten beskytter godt mot UVB-stråling (≥ 95 % fitreres), mens den matte plastposen, som fungerer som preparatets primæremballasje, beskytter innholdet mot UVA og synlig lys (ca. 90 % filtreres). Preparater som er fylt i slike smertekassetter trenger ikke å lysbeskyttes, med mindre det er dokumentert at legemiddelet er ekstremt følsomt for UVA og synlig lys.


Figur 6. Lystransmisjon gjennom smertekassett (indre pose og ytre plastkassett), og gjennom posen og plastkassetten separat.

Utstyr og emballasje til lysbeskyttelse
Prinsippet for lysbeskyttelse av farmasøytiske preparater er å benytte emballasje som ikke slipper gjennom optisk stråling, for eksempel aluminiumsfolie, eller emballasje som filtrerer vekk den del av det optiske spekteret som legemiddelet absorberer, for eksempel fargede overtrekksposer og infusjonssett. Den røde overtrekksposen filtrerer vekk ≥ 95 % stråling opp til 570 nm (figur 7), og vil gi god lysbeskyttelse av hvite, gule og oransje forbindelser, samt en del røde substanser (figur 1). Rød-lilla, blå og grønne forbindelser er imidlertid ikke beskyttet. I slike tilfeller er bruk av svarte overtrekksposer eller aluminiumsfolie gode alternativer. Det gule infusjonssettet slipper ikke gjennom lys under 500 nm, og vil gi god beskyttelse av hvite og gule stoffer (figur 4). Den gule injeksjonssprøyten slipper gjennom lys fra 450 nm, og beskytter derfor kun hvite forbindelser og enkelte gule stoffer (figur 5). Man må benytte den røde sprøyten for å oppnå beskyttelse av samtlige gule og oransje stoffer (figur 5). Fordi den røde sprøyten slipper gjennom stråling fra 500 nm, vil kun enkelte røde forbindelser være beskyttet (figur 1).


Figur 7. Lystransmisjon gjennom rød overtrekkspose.

Håndklær og andre tekstiler slipper gjennom ulike mengder lys, avhengig av stoffkvalitet, tykkelse, farge etc. Tekstiler gir ingen sikker lysbeskyttelse, og bør erstattes av aluminiumsfolie som blokkerer lyset fullstendig.

KONKLUSJON
Klar parenteral emballasje (infusjonsposer, hetteglass, injeksjonssprøyter, infusjonssett) gir ikke lysbeskyttelse av preparatene. Farget emballasje kan benyttes, men for å oppnå god lysbeskyttelse det er viktig å vurdere om emballasjen filtrerer vekk all optisk stråling som legemiddelet absorberer etter oppløsning i det aktuelle infusjonsmedium. Aluminiumsfolie vil blokkere for all stråling i hele det optiske området, og er et godt valg, bl.a. når preparater tas med utendørs.

Tusen takk til Jon Reierstad, Universitetet i Oslo, for hjelp med tegning av figurer, og Jørgen Brustugun, Rikshospitalets apotek, for anvendelse av absorpsjonsspekter.

Referanser
Boxhammer J, Schönlein A. Technical requirements and equipment for photostability testing. I: Tønnesen HH (ed.) Photostability of Drugs and Drug Formulations 2nd Edition. CRC Press, Florida, 111–136 (2004)

Brustugun J. Photostability of catecholamines in infusion solutions. Thesis, Faculty of Mathematics and Natural Sciences, University of Oslo, 2005

Brustugun J, Tønnesen HH, Edge R, Navaratnam S. Formation and reactivity of free radicals in 5-(hydroxymethyl)-2-furaldehyde – the effect on isoprenaline photostability. Photochem Photobiol B: Biol., 79,109–119 (2005a)

Brustugun J, Kristensen S, Tønnesen HH. Photosensitizing effect of 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde in glucose infusion solutions. Pharmeuropa, 17, 460–461 (2005b)

ICH Q1B. Guidelines for the photostability testing of new drug substances and products. Federal Register, 62, 27115–27122 (1997)

Malinovic J, Kristensen S. Håndtering av lysfølsomme parenterale preparater ved sykehusapotek og sykehusposter. NFT, 3, 25–28 (2008)

Ulbricht RJ, Northup SJ, Thomas JA. A review of 5-hydroxymethylfurfural (HMF) in parenteral solutions. Fundam Appl Toxicol., 4, 843–853 (1984)

(Publisert i NFT nr. 5/2008 side 19–21.)