Tekst: Solveig Blomvik, MSc, Lindeq AS

Søkeren må blant annet ha en detaljert plan for hvordan pharmacovigilance (PV) skal utføres, og i tillegg en risikohåndteringsplan (RMP: risk management plan) med risikominimeringsaktiviteter (RMAs: risk minimisation activities) dersom det er identifiserte eller potensielle risikoer forbundet med legemidlet.

Rutinemessig overvåkning
Når trenger man å iverksette RMAs? Før dette besvares er det viktig å poengtere at alle MT-innehavere skal foreta rutine-PV. Rutine-PV innebærer at MT-innehaver har et system for å overvåke bivirkningsrapportene de mottar og/eller identifiserer i medisinsk litteratur for alle legemidler de søker MT eventuelt har MT. Videre sender industrien samlerapporter (PSURs) til myndighetene som inneholder all ny og relevant sikkerhetsinformasjon samlet gjennom en periode på fra seks måneder til tre år, avhengig av hvor lenge produktet har vært på markedet. I PSURen vil det også være en analyse av de data man har samlet i perioden, sammenliknet med den man har fått kumulativt. I tillegg til dette gjøres det såkalt signalgenerering, det vil si at bivirkningsdataene gås igjennom jevnlig for å se om det er avvik i rapporteringsmønsteret som kan identifisere nye hittil ukjente bivirkninger.

En RMP består av to deler, hvor del 1 skal inneholde en sikkerhetsspesifikasjon som skal beskrive alt man vet og ikke vet om produktet, samt en plan for PV. Emea har utgitt et templat for en slik plan og denne tvinger en til å tenke gjennom en del aspekter man kanskje ikke har tenkt på under utviklingen av produktet. Det er derfor vesentlig at man starter på en RMP i en tidlig fase av produktutviklingen slik at man kan fokusere på en fremtidig MT tidlig i det kliniske programmet. Gjør man det, kan man ved hjelp av små justeringer få mer ut av sitt kliniske utviklingsprogram. Å utarbeide en RMP bør være et multidisiplinært samarbeid med en uavhengig prosjektleder, uavhengigheten kan oppfylles ved å bruke en erfaren konsulent.

Risikominimeringsplan
Dersom man i RMP del 1 konkluderer med at det ikke er bruk for RMAs utover rutine-PV må dette begrunnes, og det er da nok å sende inn del 1 som en del av MT-søknaden. Dersom man konkluderer med at rutine-PV ikke er tilstrekkelig, skal også del 2 sendes inn. Del 2 skal inneholde en risikominimeringsplan med forslag til RMAs for hver identifisert og/eller potensiell risiko forbundet med legemidlet. I en risikominimeringsplan skal man i detalj beskrive hvilke aktiviteter man vil iverksette for at fordelene ved produktet skal overstige ulempene med størst mulig margin, både for den enkelte pasient og for populasjonen.

RMAs kan inndeles i de aktiviteter som har som mål å gi informasjon/opplæring og de som er ment å begrense/kontrollere bruken av legemidlet.

Når det gjelder kontroll/restriksjoner, kan en MT-innehaver, i samarbeid med myndighetene, kontrollere bruken av legemidlet ved at det kun får administreres i sykehus eller av spesialist, eller at gyldigheten på resepten og mengden som kan dispenseres er begrenset, slik tilfellet er med isotretoin. Eller enda strengere, dersom det er viktig å hindre bruken i fertile kvinner og menn kan man innføre et begrenset adgangsprogram slik det ble gjort da thalidomide ble re-introdusert som andrevalgspreparat ved myelomatose.

Andre tiltak kan være spesiell overvåkning av definerte risikogrupper, for eksempel pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Risikopasienter bør identifiseres så tidlig som mulig, og vil typisk være pasientgrupper som har vært ekskludert i kliniske studier. Dersombarn har vært ekskludert og det er stor grunn til å tro at produktet vil bli gitt til barn, er det spesielt viktig å overvåke bruk i barn særskilt.

Det er først når et legemiddel har vært på markedet en stund (opptil flere år) at en virkelig får testet det i den «virkelige verden» med bruk utenfor indikasjonsområdet, noe som gir nyttig informasjon om legemidlet og dets bruk. MT-innehaveren skal ha rutiner som kan fange opp dette så tidlig som mulig, og gjøre de endringene som er nødvendige i produktomtalene (SPC, felleskatalogtekst og pakningsvedlegg). Dersom man får ny informasjon som er av vesentlig betydning for legemidlets nytte/-risiko-balanse etter markedsføring, og det er viktig for sikkerheten til legemidlet at informasjon gis så snart som mulig, kan dette gjøres gjennom «Kjære helseperson»-brev.

Hva slags RMA man bør velge avhenger av hver enkelt bekymring, og kommunikasjon med myndighetene er viktig. Innenfor EU/EØS kan lokal lovgivning vanskeliggjøre en RMA i ett land som kan være enkel å gjennomføre i et annet land. Da gyldighetstiden på isotretoin-resepter ble begrenset til sju dager, måtte det en lovendring til i Norge for at dette kunne la seg gjøre. Man bør derfor undersøke om de aktivitetene en ønsker å iverksette er gjennomførbare i de land hvor man søker MT. Et godt råd er at man sentralt oppretter hovedlinjene i et risikohåndteringsprogram, og overlater detaljene til hvert enkelt land.

Risikokommunikasjonsplan
Man bør også ha en risikokommunikasjonsplan. Et risikominimeringsprogram må kommuniseres på en klar og entydig måte og på samme tid til alle land der man søker MT. Valg av kommunikasjonsmetode er viktig, velger man å sende ut «Kjære helseperson»-brev er det viktig å definere målgruppen slik at brevet sendes til alle det angår. Informasjon til pasienter kan gis via apoteket. Det skal gis saklig informasjon som ikke forvirrer pasient eller forskriver og som ikke virker salgsfremmende eller kan oppfattes slik.

Dersom man har innført RMAs bør man også kunne måle effekten av disse. Dette kan gjøres ved hjelp av for eksempel spørreundersøkelser, særskilt PV for å se om forekomst av en identifisert bivirkning i en risikogruppe har gått ned etter at tiltaket ble innført, eller studier designet for dette formål.

Antall produkter på markedet med RMAs er økende, noe som kompliserer forskrivningspraksisen på et travelt legekontor. En risikominimeringsaktivitet bør derfor begrenses til det som er relevant for å redusere den identifiserte/potensielle risikoen. Vi må ikke komme dit at pasienter ikke får det beste produktet for å kurere/lindre sin sykdom fordi forskriveren mener risikoen med å forskrive produktet blir for høy, av frykt for å gjøre feil på grunn av for kompliserte forskrivingsprosedyrer.

Referanser

  • Volume 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use.

(Publisert i NFT nr. 12/2009 side 30.)