Tekst: Tone Westergren, seksjonsleder, RELIS Sør

Enkel tilgang på elektronisk legemiddelinformasjon har forandret hverdagen for mange av oss og nærmest revolusjonert tilbudet av oppdaterte data som kan brukes direkte i en pasient/kundesituasjon.

Vi vet at legemiddelrelaterte problemer kan føre til økt sykelighet og at farmasøyter kan bidra til å redusere slike problemer ved å kontrollere forskrivning og ved å gjøre ekstra undersøkelser. Det er utarbeidet flere støtteprogrammer som skal gi et varsku ved uheldig forskrivning og som gir støtte til beslutninger. Men som alt annet har disse hjelpemidlene positive og negative sider. Finnes det en bakside som vi ikke ser eller diskuterer?

Vær oppmerksom
Vi kan gå ut fra en konkret situasjon: Et spørsmål om et nytt legemiddel kan gi kvalme og svimmelhet som bivirkning. Pasienten er storfornøyd med effekten, men har altså vært kvalm i et halvt år. Hvilke opplysninger finner vi, hvordan tolker vi dem og hva svarer vi? Og ikke minst – hva er konsekvensene av vårt svar? Hvis vi bekrefter, blir behandlingen sannsynligvis seponert og pasienten mister en effektiv terapi. Hvis vi avkrefter, begynner legen å lete etter andre årsaker, mens behandlingen fortsetter. I dette tilfellet var ikke de kliniske studiene detaljerte nok om bivirkninger. Mange pasienter hadde droppet ut av studiene uten at det var oppført noen grunn. Europeisk preparatomtale sa ikke noe, mens kvalme var oppført som en vanlig bivirkning i USA og firmaet kjente til at dette kunne forekomme. Det sto ikke i Felleskatalog/SPC fordi man var usikker på årsakssammenhengen.

Denne typen situasjon er godt oppsummert i følgende sitat fra British Medical Journal: «The information currently provided in prescribing manuals is of uncertain validity, is often inconsistent between sources, and gives little or no indication of its importance» (1).

Når vi bruker opplysninger fra databaser/elektroniske verktøy, må vi være bevisst deres styrker og svakheter, uansett hvor velrenommert de måtte være. Det er mye man ikke vet når et nytt legemiddel kommer på markedet. De kliniske studiene som er gjort er ikke dekkende for den kliniske virkeligheten og variasjonen mellom pasienter. Stikkord her er polyfarmasi, flere diagnoser, alder, organfunksjon og behandlingstid. Ved godkjennelsestidspunkt foreligger det ofte bare data fra noen få ukers behandling. Det sier seg selv at man da ikke kan ha kartlagt risikoprofilen ved lang tids bruk. I en norsk studie har man funnet at det i snitt tilkom 1,6 bivirkninger per år i felleskatalogteksten etter markedsføring av sju nye legemidler (2). Under utprøvning testes ikke nye legemidler sammen med enhver tenkelig medikamentkombinasjon. Det gjøres undersøkelser av det man antar er de mest vanlige kombinasjonene, og det gjøres resonnementer i forhold til kjent metabolismevei, men vær klar over at pasienter kan bli satt på kombinasjoner som ikke er undersøkt.

Utnytt potensialet
Hvor gode er vi til å utnytte potensialet i tilgjengelige hjelpeverktøy?

En nederlandsk studie undersøkte i hvilken grad apotekene etterlevde retningslinjer for interaksjonshåndtering etter at det var laget retningslinjer for 16 potensielt alvorlige interaksjoner som krever tiltak fra apotekets side. Retningslinjene var etterlevd ved 70 prosent av ekspedisjonene og etterlevelsen var høyest for antikoagulantia. Det var få tilfeller av legemiddelbytte, tross retningslinjer. Enkelte tiltak fra apotekets side (råd om seponering av digitoksin eller teofyllin) kunne potensielt ha negativt utfall. Apotekene hadde kontakt med forskriver i 22prosent av tilfellene, i flere tilfeller ble anbefalingen ikke fulgt (3).

Hender det at elektronisk legemiddelinformasjon gir en falsk alarm? Det er publisert en svensk undersøkelse (4) der 150 pasienter fikk 7,4 legemidler hver. Man identifiserte 251 potensielle interaksjoner, hvorav 150 interaksjoner (58 interaksjonspar) ble vurdert som signifikante. 24 av de 150 interaksjonene ble vurdert som klinisk relevante og førte til et skriftlig råd til legen. Én pasient hadde fått en bivirkning. 126 av 150 interaksjoner ble ikke vurdert som viktige nok til å gi et skriftlig råd, blant annet fordi mange interaksjonsadvarsler gjaldt ACE-hemmere sammen med furosemid eller antidiabetika, som er generelt aksepterte legemiddelregimer.

Når forventer vi å finne en interaksjon listet i en database?

  • Hvis halvparten av pasientene får kliniske reaksjoner og kraftig forhøyet konsentrasjon av ett av legemidlene?
  • Hvis nesten alle får lett forhøyet serumspeil av legemiddel X (lite toksisk), uten symptomer?
  • Hvis to av 50 pasienter må seponere på grunn av vanskelig dosejustering når legemiddel A og B brukes samtidig?
  • Hvis 1 av 1000 pasienter trenger sykehusinnleggelse på grunn av interaksjon og bivirkninger, mens de øvrige ikke har noen problemer?

Det finnes ikke noen klar definisjon av «den kliniske og praktiske betydning av interaksjoner» som grunnlaget for seleksjon av interaksjoner til å inkluderes i databaser (5). Omfanget av fire mye brukte skandinaviske interaksjonsdatabaser har store forskjeller. Apriori har ca. 500 interaksjoner, DRUID ca. 1500, Interaktionsdatabasen (Danmark) ca. 2000 og SFINX over 8000. Antallet røde (mest farlige) interaksjoner med warfarin er 4 i DRUID, 6 i Interaktionsdatabasen og 41 i SFINX. Med andre ord: Fravær av treff kan ikke tolkes som fravær av problem.

På samme måten kan det være stor forskjell på råd om legemidler til gravide og ammende. Av 420 råd som ble gitt av RELIS til gravide, var det 94 tilfeller der Felleskatalogen frarådet bruk, mens RELIS mente at midlet kunne brukes (6).

Vurder kvaliteten
Hvordan gjøre kvalitetsvurdering av interaksjonsverktøy?

Som for analyser kan man applisere begrepene sensitivitet og spesifisitet, men uten at det er mye brukt på dette feltet. Sensitivitet blir da evne til å oppdage en viktig interaksjon og spesifisitet evne til å unngå ikke-viktige interaksjoner. I tillegg kommer positiv prediktiv verdi; sannsynlighet for at oppdaget interaksjon anses klinisk relevant og negativ prediktiv verdi; sannsynlighet for at programmet ikke reagerer på en lite viktig interaksjon. Er dette brukbart til noe? Resultatet vil variere etter hvilket interaksjonspar man undersøker. Enkelte sammenliknende studier har testet velkjente kombinasjoner med til dels eldre legemidler, mens score ville vært betydelig lavere hvis man hadde testet nyere legemidler i løpet av det første året på markedet. Ett av problemene er at man ikke har et klart bilde av den «sanne» verdien.

Flere faktorer kan redusere effekten av elektroniske støttesystemer. Dette gjelder for eksempel dårlige grunnlagsdata for legemidlet, sen oppdatering, manglende oversikt over pasientens legemidler, bruk av forskjellige leger og apotek, samt overføring mellom omsorgsnivåer i helsetjenesten.

Mitt råd er å sette seg inn i kriteriene for utvelgelse og gjerne sammenlikne forskjellige databaser slik at man kan gjøre egne vurderinger av det man finner. Den ultimate, autoritative databasen som veileder alle 100 prosent korrekt, blir neppe noen gang laget.For et best mulig resultat må elektronisk legemiddelinformasjon kombineres med gode fagfolk.

Referanser

  1. Ferner RE, Aronson JK. Communicating information about drug safety. BMJ 2006; 333: 143–5.
  2. Eldholm R, Bergheim T, Slørdal L og Spigset O. Hvilken informasjon gis om bivirkninger av nye legemidler? Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 2414–7.
  3. Buurma H, Schalekamp T, Egberts ACG, de Smet PAGM. Ann Pharmacother 2007; 41: 2024–31.
  4. Mannheimer B, Ulfvarson J, Eklöf S et al. A clinical evaluation of the Janus Web Application, a software screening tool for drug-drug interactions. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 1209–14.
  5. Petersen MN, Christensen HR, Kristensen MB. Manglende konsensus på interaktionsområdet. Ugeskr Læger 2005; 167 (35): 3286–9.
  6. Frost Widnes SK, Schjøtt J. Advice on drug safety in pregnancy. Drug Safety 2008; 31 (9): 799–806.

(Publisert i NFT nr. 2/2010 side 16–17.)