Hvilke detaljer skal med i søknaden om markedsføringstillatelse?

Tekst: Øyvind Holte, forsker, avdeling for legemiddelutredning, Statens legemiddelverk

De siste ti årene har vi sett flere ­initiativer fra både legemiddel­industrien og myndighetene for innføring av moderne prinsipper for utviklingsarbeid, tilvirkning og kontroll av legemidler. Sentrale begreper er ­Enhanced approach to development, Quality by Design (QbD), prosessanalytisk teknologi (PAT), Design Space og Real time ­release testing (RTR-testing). Tatt i ­betraktning at disse ­initiativene hadde de beste ­hensikter, er status for disse ikke helt i tråd med ­forventningene. Både industrien og ­myndighetene sliter med å høste fruktene av arbeidet, nemlig en mer effektiv tilvirkning av ­legemidler og en høyere sikkerhet for at legemidlene har god kvalitet. 

Bakgrunn

Tilvirking av legemidler er strengt regulert. Det er gode grunner for dette, herunder ­tidligere erfaringer med kvalitetssvikt med fatale følger (1). I mange tilfeller er det umulig for pasienten å anslå ­kvaliteten på sine legemidler, og det er tilvirkers ansvar at frigitte legemidler er av god kvalitet. Legemiddelverket overvåker ­markedsførte legemidler i Norge gjennom godkjenning av markedsføringstillatelsen (MT). Et ­viktig element i MT er en ­detaljert ­beskrivelse av ­tilvirkningsprosessen og ­tilhørende ­kontroller. Et annet viktig ­element er den godkjente spesifikasjonen som ­representerer kvalitetsstandarden for det enkelte ­legemiddelet. Disse detaljene i MT er ­bindende for rutineproduksjon, og endringer i MT må søkes til Legemiddel­verket etter gjeldende regler. 

Det finnes flere alternative strategier for å demonstrere at hvert produksjonsparti overholder spesifikasjonen. Produsentens tilnærming til dette omtales gjerne som kontrollstrategien. Quality by Design (QbD) og Design Space representerer moderne tilnærminger for å sikre og demonstrere ønsket kvalitet av et legemiddel. Et typisk trekk ved QbD er at det legges mindre vekt på sluttesting av produktet ved stikkprøver, og mer vekt på en velkontrollert prosess. Det er imidlertid en utbredt oppfatning at det ligger regulatoriske hindringer i veien for å ta disse prinsippene i bruk. I denne ­artikkelen diskuteres dette, og det gis råd om ­hvordan MT-dokumentasjonen bør utformes for å bidra til en effektiv saksbehandling. 

The new quality paradigm

Med utvikling av nye analysemetoder og større datakraft de siste par tiårene, har det oppstått nye muligheter for testing og ­kontroll i forbindelse med ­industriell ­tilvirking av legemidler. Tradisjonell ­sluttesting med små, «representative» prøver kan erstattes av mer eller ­mindre kontinuerlig online/­inline-overvåkning av produktet under ­tilvirkningen. Da kan sluttesting bli ­overflødig for å ­demonstrere ­kvaliteten til ­legemiddelet. Det kan vises at ­mellom­produkter og ­slutt­produkter ­overholder sine forhånds­bestemte ­kvalitetsstandarder (spesifika­sjonen) ved å overvåke at ­produksjonsprosessen ­forløper som ­forventet. Denne ­tilnærmingen ­kalles gjerne «det nye kvalitets­paradigmet» (the new quality paradigm), eller ­Quality by Design. QbD-tilnærmingen åpner for en mer ­fleksibel beskrivelse av tilvirknings­prosessen i MT: Basert på et såkalt ­forsterket utviklingsarbeid ­(enhanced ­approach to development) kan ­produsenten vise at ­legemiddelets ­kvalitet sikres ­innenfor et spenn av betingelser ­(prosess­parametere) under tilvirkningen, gjerne på tross av ­variabel kvalitet ­(material attributes) av virkestoff og hjelpe­stoffer (se figur 1): Flere ­fleksible prosess­parametere kan ­kombineres i et ­flervariat Design Space som har blitt vist å gi sluttprodukt av god ­kvalitet. ­Tilvirkingsprosesser kan også ­utvikles slik at de aktivt tilpasser seg normal variasjon i råvarenes fysikalske ­egenskaper eller andre forhold som er vanskelig å ­kontrollere, for eksempel ­temperatur og ­luftfuktighet i ­lokalene. ­Dermed får ­sluttproduktet ­alltid lik kvalitet selv om betingelser kan ­variere ­mellom produksjonspartiene. En annen ­fordel med godkjent Design Space i MT er at det normalt ikke blir nødvendig å sende like mange endrings­søknader ­knyttet til ­tilvirkningsprosessen når det ­allerede gis rom for justeringer ­innenfor den ­godkjente ­beskrivelsen i MT. Et ­fleksibelt Design Space representerer ikke noe brudd med det ­etablerte prinsippet om at ­kvalitet ­bygges inn i produktet gjennom en robust ­tilvirkningsprosess. Tvert imot – et godt ­etablert Design Space vil kunne ­representere en økt sikkerhet for kvalitet sammenliknet med en prosess der man ­jobber innenfor stramme, validerte ­rammer uten å ta hensyn til normal variasjon i betingelser.

Førende retningslinjer

Konseptet prosessanalytisk teknologi (PAT) ble først formalisert av de amerikanske ­legemiddelmyndighetene (FDA) i 2004 med retningslinjen Guidance for Industry: PAT – A Framework for ­innovative ­pharmaceutical development, manufacturing, and ­quality assurance (2). De ­viktigste retnings­linjene innenfor QbD er ellers en serie ICH-­retningslinjer ­Pharmaceutical development – Q8, Quality Risk ­management – Q9 og ­Pharmaceutical ­Quality ­System – Q10 (3–5). ICH har også publisert nyttige ­veiledninger i Q8/Q9/Q10 Questions & Answers, Q8/Q9/Q10 Points to ­Consider og Q8/Q9/Q10 ­training (6–8). ICH Q8 var i utgangspunktet avgrenset til å omfatte ­ferdige legemidler, men de samme ­konseptene er gyldige også for rene ­virkestoffer gjennom den nyere ­retningslinjen Development and ­Manufacture of Drug Substances – Q11 (9). Det europeiske legemiddelkontoret (EMA), FDA og de japanske ­legemiddelmyndighetene (NIHS) har ­publisert ytterligere veiledning, ­delvis basert på erfaring fra enkeltsøknader, på sine respektive nettsider. Dessuten har både myndigheter og private aktører ­publisert flere såkalte mock dossiers – ­fiktive ­søknader for virkestoffer og ­ferdige ­legemidler: Examplain (Efpia, 2006), ACE tablet (Conformia, 2008), A-Mab ­(Industrigruppering, 2009), Sakura tablet (NIHS, 2009), Example QbD MR Tablet (US FDA, 2011), Example QbD IR Tablet (US FDA, 2012), Sakura Bloom tablet (NIHS, 2014). Formålet med disse dokumentene er å gi illustrerende eksempler på hvordan man kan presentere QbD-basert ­utviklingsarbeid i søknaden om MT (10).

I og med en nylig revisjon av ­General notices i den europeiske farmakopeen (2013) er det gjort helt klart at ­tradisjonell sluttesting i henhold til forskrevne ­analysemetoder ikke er nødvendig for å demonstrere at det aktuelle stoffet ­overholder sin farmakopémonografi (11): An article is not of Pharmacopoeia ­quality unless it complies with all the requirements stated in the monograph. (…) The ­manufacturer may obtain assurance that a product is of Pharmacopoeia quality on the basis of its design, together with its ­control strategy and data derived, for example, from validation studies of the manufacturing process. (…) An ­enhanced approach to ­quality control could utilise process ­analytical technology (PAT) and/or ­real-time release testing (including ­parametric ­release) strategies as ­alternatives to end-product testing alone.

Oppfatninger om regulatoriske hindringer

Det er opp til søker (senere MT-innehaver) å forklare i sin søknad at legemiddelet har gjennomgått en sunn utviklings­prosess, at tilvirkningsprosessen er godt nok ­kontrollert, og at hvert fremtidig produksjonsparti er av god nok kvalitet. Dette gjelder uavhengig av om det er fulgt en ­tradisjonell tilnærming til utvikling, tilvirkning og kontroll, eller om det er benyttet noen av QbD-prinsippene. Når formuleringen, ­tilvirkningsprosessen, ­kontrollstrategien eller utviklings­historikken for et ­legemiddel er ­komplisert, er det ­imidlertid mer ­utfordrende for ­søkeren å ­forklare dette for ­myndig­hetene slik at ­legemiddelet kan ­godkjennes for ­markedsføring. Det har vist seg at ­tilvirkningsprosesser beskrevet som Design Space blir nærmere ettergått i ­sømmene enn tradisjonelt beskrevne ­prosesser. ­Myndighetene etterspør ofte flere detaljer om utviklingen av Design Space, noe som kan forsinke eller til og med ­hindre den endelige godkjenningen av lege­middelet. Når vi husker at selve ­beskrivelsen av ­tilvirkningsprosessen nesten alltid er en ­sentral del av kontrollstrategien for et ­legemiddel (bygger kvalitet inn i produktet), er det helt naturlig at myndighetene viser interesse for en tilvirkningsprosess som ved første øyekast kan virke uvanlig fleksibel.

Myndighetene og industrien er helt enige om tolkningen av QbD-prinsippene slik de er beskrevet i retningslinjene, og begge sider av bordet erkjenner fordelene ved QbD:

•    Stimulerer implementering av innovativ og oppdatert teknologi (både tilvirkning og analyse)

•    Gir effektiv utvikling av nye produkter og prosesser (right first time)

•    Legger til rette for videre forbedring av prosess og produkt gjennom lege­middelets levetid (Life cycle management)

•    Gir økt utbytte (yield) og optimale prosesstider

•    Bør føre til færre endringssøknader etter første godkjenning

•    Bidrar til færre forkastede produksjonspartier.

På EMAs nettsider finnes en samling eksempler på reelle QbD-baserte søknader (12). Disse ble presentert og diskutert under et fellesmøte med deltakere fra industri og myndigheter i januar 2014. Eksemplene dekker et bredt spekter av problemstillinger og viser hvilken type diskusjoner vi ofte ser i løpet av saksbehandlingen av QbD-baserte søknader.

Råd til industrien

Når det nye legemiddelet inkludert ­tilvirkningsprosessen har blitt utviklet i ­henhold til gjeldende regelverk, burde det ikke være noen grunn til at myndighetene skulle avvise kvalitetsdelen av dokumentasjonen (også kalt modul 3 eller CMC). Det viser seg ofte at «urimelige» krav og ­spørsmål fra myndighetene helt eller ­delvis skyldes søkers mangelfulle eller uklare ­presentasjon i ­søknaden. Det er ­avgjørende at søker er i stand til å forklare for ­myndighetene ­hvordan de sikrer god ­kvalitet av fremtidige produksjonspartier, ­spesielt når tilvirkningsprosessen er fleksibel og ­kontrollstrategien er basert på for ­eksempel nye analyseprinsipper eller automatiske feedback-/feedforward-mekanismer.

Hvor mye data skal presenteres?

Det er utfordrende å forklare ­sammen-
­hengen mellom ulike elementer av utviklings­arbeidet og kontrollstrategien for QbD-baserte ­søknader, sammen­liknet med tradisjonelle prinsipper for utvikling, tilvirkning og ­kontroll av legemidler. Det er vanskelig å treffe riktig detaljnivå for å muliggjøre en kritisk gjennomgang av utviklingsarbeidet. Et nyttig sitat fra ICH Q9-retningslinjen lyder: «The level of effort, formality, and ­documentation of the quality risk ­management process should be commensurate with the level of risk» (4). ICH Q9 omhandler risiko­håndtering, men det samme prinsippet er gyldig for alle ­elementene i en QbD-­basert søknad: Et Design Space som gir stor ­fleksibilitet for fremtidig tilvirkning, prosess­parametere som styres av automatisk feedback fra inline-­analyser eller helt ny teknologi ville kreve en mer detaljert beskrivelse av ­utviklingshistorikken. På den annen side, et Design Space som ikke gir særlig mye mer fleksibilitet enn det som tillates etter ­tradisjonell beskrivelse av tilvirknings­prosessen, burde det ikke være ­nødvendig å begrunne med spesielt mye data fra utviklingsarbeidet. I stedet vil det være nyttig om søkeren kan forklare ­hvorfor de anser prosessbeskrivelsen som ikke ­særlig ­revolusjonerende, og hvorfor det ikke var nødvendig å undersøke ­prosessen mer ­detaljert. Når et Design Space skal ­begrunnes, er det også nyttig å klargjøre andre sider ved kontrollstrategien. Et Design Space som er grunnlaget for Real Time ­Release testing vil være mer kritisk enn et Design Space for et (mellom)­produkt som gjennomgår sluttesting. QbD-baserte ­søknader vil kunne inneholde enorme mengder data og resultater, og det er viktig at søkeren veileder myndighetene ­gjennom dokumentasjonen sin, slik at det kan ­fokuseres på det som er mest kritisk.

Hvilken type dokumentasjon skal presenteres?

Søknaden kan støttes av ulike typer dokumentasjon:

•   Resultater fra planlagte eksperimenter som ble gjort for å utforske produktet og prosessen

•    Henvisninger til erfaring med andre ­liknende produkter og prosesser

•    Vitenskapelig litteratur.

For alle disse tre typene dokumentasjon er det viktig å vise at dataene er relevante for det aktuelle produktet og tilvirknings­prosessen. Planlagte eksperimenter, gjerne som eksperimentelt design (Design of ­Experiments) gjøres gjerne på liten skala. Da er det viktig å sannsynliggjøre at ­resultater og trender er relevante også for kommersiell skala. Når det henvises til ­erfaring med andre produkter må det ­forklares hvilke forhold som er like eller sammenliknbare med det nye ­produktet, og hvordan forskjellene er ivaretatt under ­utviklingen av det nye legemiddelet. ­Henvisning til vitenskapelig ­litteratur er ofte relevant når utviklingsarbeidet støttes av en teoretisk modell, for eksempel for å anslå gunstige betingelser for en ­prosess. Det er vanligvis nødvendig å bekrefte de ­teoretiske anslagene med eksperimenter for å vise at den teoretiske modellen var relevant for produktet.

Presentasjon av flervariate ­eksperimentelle data

Det kan være utfordrende å vise ­resultater fra flervariate eksperimenter på en god måte. De viktigste resultatene skal trekkes frem samtidig som man ikke går glipp av relevant informasjon. Regresjons­kurver eller tre­dimensjonale regresjonsplan kan ­oppsummere hovedfunnene i et ­fler­variat datasett, men det bør også ­oppgis ­parametere som anslår usikker­heten i ­resultatene. For en tradisjonell enkelt ­måleserie med flere paralleller av hvert eksperiment angis gjerne usikker­heten som standard­avvik eller ­maksimums- og ­minimumsverdier. For ­flervariate ­analyser (noen ganger omtalt som kjemometri) ­finnes flere ulike mål for usikkerhet, ­delvis ­avhengige av programvaren som er brukt i ­beregningene. Et godt anslag på ­usikker­heten i analysen er viktig for å ­vurdere i ­hvilken grad ­resultatene kan ­forutsi (predikere) egenskapene til ­fremtidige ­produksjoner, og ikke bare beskrive ­historiske resultater (korrelasjon, regresjon). 

Bruk etablert terminologi

Ordlisten i ICH Q8-retningslinjen etablerte flere begrep og termer som er vanlige å bruke i beskrivelsen av QbD-tilnærminger og Design Space (3). Det bidrar til en god vurdering av søknaden dersom disse ­begrepene brukes som forklart i ICH Q8. Hvis det er nødvendig å bruke andre ­begreper i tillegg, for eksempel begreper som er etablert internt i firmaet, er det ­viktig at disse er godt forklart. Begreper som «key process parameter» og «key quality attribute» har skapt problemer for ­godkjenningsprosesser, ettersom det er ­vanskelig å forstå betydningen av disse ­sammenliknet med de definerte ­«critical process parameter» og «critical quality ­attribute» (ICH Q8). Etablerte begreper som «proven acceptable range» (PAR; et ­fleksibelt spenn av betingelser) har vi sett brukt på en annen måte enn ICH Q8 ­beskriver, for eksempel ved at flere ­prosessparametere i samme prosess er angitt med PAR. Slik flervariat-fleksibilitet skal ikke beskrives som PARer, men heller som Design Space i ­henhold til retningslinjene. For myndig­hetene er det ekstra forvirrende at hvert firma kan ha sitt eget sett med intern terminologi, og kan bruke de etablerte begrepene på sin egen måte. Feil bruk av terminologi har ført til mange ­oppklaringsspørsmål de siste årene, noe som kan ha forsinket eller i verste fall ­hindret ­godkjenning av legemiddelet.

Konklusjon

De nye prinsippene for utvikling og ­kontroll av legemidler og tilvirknings­prosesser som gjerne kalles the new ­quality ­paradigm (beskrevet i retnings­linjene ICH Q8–11) er helt akseptable. Det er likevel ­utfordrende både for industrien og ­myndighetene å ­håndtere søknader om godkjenning av ­legemidler som er utviklet og kontrollert på denne måten. Søker må være bevisst på ­hvilken mengde data og hvilket detaljnivå som presenteres i ­søknaden. Som et ­generelt prinsipp skal nivået på dokumentasjonen av utviklingsarbeid og ­prosessbeskrivelse (mengde og ­detaljnivå) samsvare med hvilken rolle de spiller i kontrollstrategien: Utviklingsarbeid som leder til et fleksibelt Design Space vil kreve mer ­dokumentasjon enn utviklings­arbeid som leder til en ­tradisjonell, ­innskrenket ­tilvirkningsprosess. Nye, ­banebrytende ­analysemetoder og ­prinsipper vil kreve en nærmere beskrivelse enn ­tradisjonelle ­metoder. Sentrale deler av den ­samlede kontrollstrategien vil kreve grundig ­forklaring. På den annen side skal ­myndighetene være tydelig på hvorfor de stiller spørsmål til innsendt søknad. Dette vil bidra til en god forståelse hos begge parter, og bør føre til at de moderne prinsippene for å sikre god kvalitet av legemiddelet kan tas i bruk for de legemidlene der det er fornuftig.

REFERANSER: 

1. Johnston A, Holt DW. «Substandard drugs: a potential crisis for public health», Br J Clin Pharmacol 2014; 78: 218–43.

2.   Food and Drugs Administration. «Guidance for Industry: PAT – A Framework for innovative pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance» (2004).

3.    ICH. «Guidance for Industry Q8(R2) ­Pharmaceutical Development» (2009).

4.    ICH. «Guidance for Industry Q9 Risk ­Management» (2006).

5.    ICH. «Guidance for Industry Q10 Pharmaceutical Quality System» (2008).

6. ICH. «Quality Implementation Working Group on Q8, Q9 and Q10 Questions and Answers (R4)» (2010).

7. ICH. «Quality Implementation Working Group Points to Consider (R2)» (2011).

8. ICH Training Programme for Q8/Q9/Q10:
www.ich.org/products/guidelines/quality/training-programme-for-q8q9q10.html
(søkedato 15.02.2016).

9. ICH. «Guidance for Industry Q11 Development and Manufacture of Drug Substances» (2012).

10.  pharmaQbD: www.pharmaqbd.com/qbd_guidance/ (søkedato 15.02.2016).

11. Council of Europe, Strasbourg Cedex, France. 1. General notices, in European Pharmacopoeia (curr.ed). 

12.    EMA website on Quality by Design:
www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000162.jsp&mid=WC0b01ac058076ed73 (søkedato 15.02.2016).

(Publisert i NFT nr 3/2016 side 22-24)