Elisabet Størset (1), Reidun Kjome (1), Nick Holford (2),
Karsten Midtvedt (3), Sara Bremer (3), Stein Bergan (3,4)
og Anders Åsberg (4)

  1. Senter for farmasi, Universitetet i Bergen
  2. Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, University of Auckland, New Zealand
  3. Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet 
  4. Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo

Last ned hele artikkelen i pdf-format.

TAKROLIMUS ETTER NYRETRANSPLANTASJON

Kalsineurinhemmere inngår som en viktig del av den immundempende behandlingen etter organtransplantasjon. Hos nyre­transplanterte pasienter er takrolimus (Prograf®, Tacni®, Advagraf®) blitt foretrukket kalsineurinhemmer fremfor ciklo­sporin. Takrolimus har et smalt terapeutisk vindu. Lave konsentrasjoner er kritisk fordi det medfører økt risiko for avstøtning. Høye konsentrasjoner er imidlertid også uønsket fordi takrolimus har en rekke alvorlige bivirkninger, inkludert direkte nyretoksiske effekter. Til tross for store fremskritt innen transplantasjonsmedisin, opplever fremdeles cirka 40 prosent av pasientene ny nyresvikt innen ti år (1). Denne høye andelen er delvis en konsekvens av bivirkninger forårsaket av kalsineurinhemmere (2).

Farmakokinetikken til takrolimus varierer både mellom pasienter og over tid for samme pasient. Legemiddelkonsentra­sjonene monitoreres derfor hyppig de første månedene etter transplantasjon, og dosen må som regel justeres flere ganger. Doseringsbehovet er svært uforutsigbart og kan i spesielle tilfeller variere fra 1 mg til 20 mg daglig. Årsakene til disse variasjonene er kun delvis kjent, og mye er fremdeles uforklart. Det er sterkt ønskelig å finne en mer effektiv metode for å oppnå optimalt konsentrasjonsområde av takrolimus raskt etter transplantasjonen og deretter vedlikeholde konsentrasjonene innenfor dette området. Dette er mulig dersom man kartlegger hvordan målbare egenskaper ved pasientene påvirker deres doseringsbehov.

POPULASJONSFARMAKOKINETISKE MODELLER

I populasjonsfarmakokinetiske studier undersøker man sammenhengene mellom pasientegenskaper (for eksempel vekt, kjønn, genetiske faktorer, bruk av andre legemidler) og farmakokinetiske para­metere (clearance, distribusjonsvolum ­og biotilgjengelighet). Sammenhengene ut­tryk­kes i form av en populasjons­farmakokinetisk doseringsmodell. En slik doseringsmodell består av en matematisk formel som relaterer dose til legemiddelkonsentrasjoner ved hjelp av farmakokinetiske parametere og pasientegenskaper av betydning. Denne benyttes til å beregne en mer individualisert oppstartdosering enn standard dosering som vanligvis er beregnet fra gjennomsnittspasientens farmakokinetiske parametere. Doseringsmodellen består også av en statistisk komponent som beskriver farmakokinetisk variasjon i befolkningen både mellom pasienter og over tid for samme pasient. Etter at legemiddelkonsentrasjoner blir tilgjengelige kan modellen balansere informasjon om farmakokinetisk variasjon i befolkningen mot pasientens individuelle legemiddelkonsentrasjonsmålinger. Denne balansen danner grunnlag for beregning av individets farmakokinetiske egenskaper og videre reviderte individuelle doseringsforslag. Dette tillater mer effektiv dosetilpasning for hver pasient sammenliknet med dagens strategi for dosejusteringer som i stor grad er basert på klinikerens erfaring.

EN POPULASJONSFARMAKO­KINETISK MODELL FOR TAKROLIMUS

En populasjonsfarmakokinetisk studie for takrolimus er det siste året blitt gjennomført som mastergradsprosjekt i farmasi ved Universitetet i Bergen i samarbeid med Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet. En populasjonsfarmakokinetisk doseringsmodell ble utviklet basert på over 1500 konsentrasjonsmålinger av takrolimus hos 69 nyretransplantertepasienter. Bunn­konsentrasjoner fra de første ti ukene etter transplantasjon ble kombinert med 12 timers konsentrasjon-tidskurver fra pasienter i stabil fase etter transplantasjon. Det ble funnet sammenhenger mellom farmakokinetikken til takrolimus og cytokrom P450 (CYP) 3A5 genotype, hematokrit, fettfri vekt, kjønn, alder og tid etter transplantasjon.

GENETISK TESTING AV CYP3A5

Et spesielt interessant resultat er den potensielle nytteverdien av å gjennomføre genetisk testing av CYP3A5 før behandlingen med takrolimus igangsettes. CYP3A5 er et enzym med omtrent samme substratspesifisitet som det mer kjente søsterenzymet CYP3A4. Begge enzymene befinner seg i tarmvegg og lever og er hovedansvarlige for nedbrytning av takrolimus. Aktiviteten til CYP3A5-enzymet er i stor grad genetisk betinget, og kun 10–15 prosent av den europeiske befolkningen uttrykker aktivt enzym. Studien viste at pasientene med aktivt CYP3A5-enzym hadde behov for omtrent dobbelt så høy dose av takrolimus for å oppnå terapeutiske fullblodkonsentrasjoner. Dette skyldes en kombinasjon av mer effektiv hepatisk eliminasjon og lavere biotilgjengelighet på grunn av økt enzymaktivitet i tarmveggen (figur 1, se pdf). Med dagens doseringsstrategi er disse pasientene utsatt for vesentlig lavere takrolimuskonsentrasjoner i den første perioden etter transplantasjonen og dermed økt risiko for avstøtning. Det er imidlertid mulig å bestemme CYP3A5-genotype allerede før transplantasjonen og dermed tilpasse doseringen fra første dag. Genetiske faktorer er konstante, og det vil vanligvis være tilstrekkelig å gjøre gen­analyser én gang. Ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet er det etablert en analysemetode som tillater enkel, rask og relativt rimelig analyse av CYP3A5-genotype i klinisk praksis. Dette vil ­forsøksvis tas i bruk i fremtiden.

DOSERINGSKALKULATORER

Bruk av populasjonsfarmakokinetiske doseringsmodeller er vist å forbedre individuell dosering og klinisk utfall for en rekke legemidler med smale ­terapeut­iske vindu, for eksempel metotreksat (3) og busulfan (4, 5). Det er også praktiske fordeler sammen­liknet med tradisjonell legemiddelmonitorering, for eksempel tillates større grad av fleksibilitet når det ­gjelder tidspunkt for legemiddel­konsentrasjonsmålinger, og som regel kan det nødvendige antall målinger reduseres. Til tross for disse fordelene benyttes doseringsmodeller sjelden i klinisk praksis. Dette skyldes blant annet at beregningene utføres i ­avan­sert farmakokinetisk programvare og dermed blir lite anvendelige dersom man ikke har kjennskap til slike ­program. Det er derfor behov for ­doseringskalkulatorer som tilrette­legger for at doseringsmodellene kan utnyttes trygt og enkelt i den kliniske hverdagen. Vi er involvert i flere sam­arbeidsprosjekt for å finne frem til­ ­løsninger som kan implementeres i klinisk praksis. Et eksempel på dette er et samarbeid med en forskningsgruppe i klinisk farmakologi ved Universitetet i Auckland på New Zealand som utvikler den nettbaserte doseringskalkulatoren NextDose® (6). Det arbeides med å ­tilpasse denne doseringskalkulatoren for takrolimus slik at den aktuelle ­doseringsmodellen enklere kan kvalitetssikres og even­tuelt utprøves klinisk. Hvordan dette kan foregå er vist i figur 2 (se pdf).

Et sentralt mål ved implementering av doseringskalkulatorer er brukervennlighet. Det er tenkt at klinikeren kun skal måtte forholde seg til et enkelt doseringsforslag og ikke direkte til de underliggende farmakokinetiske be­regningene. En farma­søyt eller lege mednødvendig spesial­kompetanse bør imidlertid være involvert for å ­kontrollere at de individuelle doseringsforslagene er fornuftige. Dose­rings­­kalku­latorer skal ikke overta for menneskelig erfaring, men først og fremst fungere som en hjelp, spesielt i utfordrende tilfeller hvor lege­mid­delkonsentrasjonene varierer mye og er vanskelige å kontrollere. Etter hvert som doseringsmodellene benyttes til nye pasienter, vil ny informasjon ­samtidig bli tilgjengelig for å utvide databasen doseringsmodellen er ­basert på. Dermed vil doserings­modellen bli kontinuerlig forbedret.

OPPSUMMERING

Individuell dosering er nødvendig for ­legemidler med smale terapeutiske vindu og stor farmakokinetisk ­variasjon. Popu­lasjonsfarma­kokinet­iske doseringsmodeller utnytter ­sammenhenger mellom pasienters fysiologiske og genetiske egenskaper, farmakokinetisk variasjon i befolkningen og målte legemiddelkonsentrasjoner til å forutsi individuelt doserings­behov. Fordi slike doseringsmodeller er kompliserte og lite anvendelige i en klinisk hverdag anses doserings­kalkulatorer som et nyttig verktøy for å forenkle bruken i klinisk praksis. Vellykket implementering av en slik doseringsmodell for takrolimus vil potensielt føre til bedre behandling av nyretransplanterte pasienter i form av færre avstøtningsepisoder, redusert forekomst av bivirkninger og lengre overlevelse av transplantatene.

REFERANSER

  1. Gill P, Lowes L. The kidney transplant failure experience: a longitudinal case study. Progress in transplantation, 2009. 19: p. 114–21.
  2. Naesens M et al. Balancing efficacy and toxicity of kidney transplant immuno­suppression. Transplant Proc, 2009. 41: p. 3393–5.
  3. Evans WE, Relling MV et al. (1998). «Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia.» New England Journal of Medicine 338: 499–505.
  4. Bleyzac N, Souillet G et al. (2001). «Improved clinical outcome of paediatric bone marrow recipients using a test dose and Bayesian pharmacokinetic individualization of busulfan dosage regimens.» Bone Marrow Transplant 28: 743–51.
  5. Bremer S, Fløisand Y, Bergan S. (2012). «Significant association between GSTA1 genotype and busulfan pharmacokinetics in patients conditioned for hematopoietic stem cell transplantation» Poster ­presentert ved TTS, Berlin, 2012. ­Data under bearbeidelse for publikasjon.
  6. Holford, SD et al. (2012). «NextDose – A web based collaborative tool for dose individualisation.» PAGANZ www.paganz.org/abstract/1295

(Publisert i NFT nr. 12/2012 side 28–30.)