Implantatforskning spinner videre ved UiO

Vi møter professor Sverre Arne Sande (bildet) med nyfylt kaffekopp i hånden rett utenfor rom 169 på FI. Her tilbringer han dagene, blant annet med å dykke dypere i resultatene etter samarbeidsprosjektet.
— Utgangspunktet var Naltrexon, et stoff som kan blokkere virkningen av narkotika. Denne blokaden må opprettholdes hele tiden, noe som innebærer hyppig dosering eller å utvikle en administrasjonsmåte som fungerer over lang tid. Da er implantat en god løsning, og selv om det allerede finnes noen slike har de ikke fungert optimalt for brukeren, forklarer Sande.
Hovedankepunktet mot implantatene har vært at disse oppleves som harde, de kan være synlige gjennom huden og at de har måttet plasseres i kroppen via et lite kirurgisk inngrep. Her var det Sande og han kolleger søkte, og fant, nye løsninger.
— Det er viktig å understreke at dette er et samarbeid mellom FI og Kjemisk institutt her ved universitetet, og jeg har hatt et ­fruktbart samarbeid med professor Bo Nystrøm, ­påpeker Sande.

Spesifikke krav

Fra behandlingshold fikk forskerne spesifikke krav for det ønskede implantatet.
— Man ønsket noe som kunne injiseres i kroppen, og som kunne danne et depot som ville vare i seks måneder. Vi så på en del polymerer som flyter ved romtemperatur og som omdannes til gel ved høyere temperatur, som kroppstemperatur. Tanken var at dette skulle injiseres i et hulrom ett eller annet sted i kroppen, plassering var av mindre betydning for oss, men jeg har alltid sett for meg ­bukhulen hvor det er god plass, forteller Sande.
En slik tilnærming til problemet ville fjerne en del av utfordringene man opplever med implantatene som var kjent fra før.
— I og med at dette er flytende, fyller det hulrom i kroppen og tilpasser seg. Håpet er å få til noe som er passelig mykt. Det er viktig at polymerene er hydrofile, altså at de er kompatible med vann. Vi så at selv om Naltrexon er tungtløselig var det grunn til å tro at gelen ikke ville være i stand til å holde tilbake virkestoffet i tilstrekkelig grad til å fylle kravet om varighet i seks måneder. Da måtte vi løse det problemet, sier professoren.
Løsningen man kom opp med var å kapsle virkestoffet inn i partikler, og at gelen skulle holde styr på disse partiklene.
— Dette søkte vi midler til å forske på, og det fikk vi. Totalbudsjettet var på 9,2 millioner kroner hvorav 6,3 millioner kom fra Forskningsrådet, resten var egenfinansiering.

Cellulosebasert

Forskerne valgte å ta utgangspunkt i et cellulosebasert system som den gelende polymeren.
— Problemet med disse er at de må ha surfaktanter, såpeliknende stoffer, for å danne en jevn gel, og disse stoffene er ofte giftige. Vi forsøkte så andre typer ­surfaktanter, og fant noen som fungerte bra og samtidig var mindre giftige.
På dette tidspunktet hadde prosjektet to ansatte, en postdok og en stipendiat.
— I tillegg til gelsystemet undersøkte de tradisjonelle partikler med ulik grad av vannløselighet.
— Vi laget partikler av tre ulike stoffer (igjen polymere, men av en annen type enn til gelen). Den mest hydrofile og mest hydrofobe typen var kjent fra før, men­ ­partikkelen med intermediær vannløselighet benyttet et stoff som var laget spesielt for formålet (hydrofob-modifisert chitosan), forklarer Sande.
Han trekker paralleller til løpet et nytt ­virkestoff har.
— Fra virkestoff til preparat er det en lang vei, og det samme gjelder hjelpestoff. Man må bevise at det fungerer etter hensikt, og selvsagt at det ikke er giftig.
Det dukker også opp noen interessante konstellasjoner internt på UiO når man ­studerer polymere, ifølge Sande.
— Farmakognostene her på huset ­arbeider også med polysakkarider, men mens de søker farmakologisk effekt ­studerer vi de delene av polysakkaridene som ikke har dette.

Videre forskning

Ved å vise at det var mulig å utvikle det ønskede implantatet stanset forsknings­prosjektet, men det betyr ikke at denne ­kunnskapen støver ned i noen skrivebordsskuff.
— Da vi testet toksisiteten til surfaktantene, oppdaget vi at disse også kunne ­brukes til gen delivery. Dette var et sidespor som ikke hadde med prosjektet å gjøre, men problemet med gen delivery er nettopp at preparatene ofte blir toksiske, men her viste flere surfaktanter gode resultater. Jeg var naturlig nok spent da vi skulle rapportere til Forskningsrådet, men de syntes sidesporet vi hadde tatt var fint, forteller Sande.
— Slik er det ofte med forskning. Man planlegger en vei og oppdager noe annet underveis. Her ser man også fordelen med akademisk forskning sammenliknet med forskning i private selskap. Mens vi hadde mulighet til å se nærmere på andre muligheter, ville det vært forventninger om et produkt i andre enden i industrien, og man ville derfor ikke hatt anledning til å gå videre med dette.
Man har nå vendt oppmerksomheten mer mot grunnforskning på feltet etter at prosjektet er avsluttet.
— Det betyr blant annet at vi har ­arbeidet videre med polymerer som er flytende ved romtemperatur og som ­danner geler ved høyere temperatur. Vi har også ­byttet fra et cellulosebasert system til andre typer vi håper og tror har bedre egenskaper. Det betyr blant annet å jobbe med ­blokk-copolymerer som har to eller tre blokker med ulike egenskaper. Her kan man for eksempel benytte polymerer som er ­vannuløselige i hver ende, mens de har en vannløselig del i midten. Kort fortalt kan man si at vi i prosjektperioden tok i bruk de verktøyene som var tilgjengelige, mens nå leter vi etter nye verktøy til samme problemstilling.

Rammer og gevinst

Hvordan oppleves det å skulle skaffe forskningsmilder til prosjekter som dette?
— Per i dag er vi på universitetets ­driftsmidler, men søker selvsagt Forskningsrådet og andre når det er mulig. Det er et generelt problem for farmasien at vi ofte faller mellom to stoler.
Sande forteller at forskningen ble ­evaluert av Forskningsrådet for noen år siden, og at man nå nyter godt av denne gjennomgangen.
— Det er blitt tatt grep, og disse har vi nytt godt av – eksempelvis den nasjonale forskerskolen i farmasi, hvor UiO har både leder og sekretariat. I tillegg har også Forskningsrådet blitt mer oppmerksomme på oss. Det er ikke lett, men for all del – man må innrette forskningen etter de midlene man har. Vi kan få gjort mye innenfor de eksisterende rammene, men de virkelig store løftene er vanskelig å få til, innrømmer professoren.
Han understreker at det i stor grad er ­hjelpende hender det skorter på.
— Vi har noen stipendiatstillinger, men skulle gjerne hatt flere.
Hva med potensiell gevinst av ­forskningen som har kommet ut av dette prosjektet?
— Den mulige gevinsten er fortsatt gode injiserbare implantater når vi holder oss til dette prosjektet. Disse skal kunne brukes til langtidsbehandling av en rekke pasient­grupper. Ser man nærmere på surfaktantene, finnes det flere muligheter. Om man tuner dem litt kan de brukes til å lage nanopartikler i stedet for geler. Små ­partikler assosieres ofte med ­kreft­behandling. Dette har vi også studert, og det pågår et samarbeid mellom en ­postdok og Radiumhospitalet.
Her er vi inne på et felt hvor løsningene ofte belønnes i termer som the sky is the limit.
— Nanopartikler som henges på ­målsøkende mole­kyler finner kreftcellene, blir tatt opp og dreper kreftcellene. Dette er et gammelt konsept man ennå ikke har fått helt til – tenk bare på at ­opphavsmannen til konseptet «magic ­bullet», Paul Erhlich, fikk nobelprisen i ­fysiologi eller ­medisin allerede i 1908. Man må avdekke hva som er ­spesielt med kreftcellene, og lage partikler som skjermes fra kroppens forsvarssystemer for å få dette til, sier Sande.
Og her dukker blokkpolymerene opp igjen.
— Nanopartikler med disse blokk­egenskapene vil være gunstige. Man kan benytte den midterste blokken, som er mest vannløselig, til å være mest mulig ­«kroppsvennlig» slik at den ikke angripes. Endene, altså de to blokkene som ­forankrer, må kamufleres, og det er avgjørende at disse har egenskaper som kan gjøre dem ­nedbrytbare i kroppen, som for eksempel polymerer av melkesyre, forklarer Sverre Arne Sande.
Fremtiden vil vise hvor man kommer på denne stien. Skulle det ende med nye ­implantater for langtidsbehandling av ­pasienter og en ny behandlingsform for kreft, vil det være jackpot for både ­Universitetet i Oslo og folk flest.

(Publisert i NFT nr. 10/2014 side 37–38.)