Tekst: Hege Kersten, forskningsleder/postdok, Alderspsykiatrisk fag og forskningsnettverk Sykehuset Telemark og Sykehuset i Vestfold / Nasjonal kompetansetjeneste for aldring og helse, Sykehuset i Vestfold

Legemiddelbruk hos personer med demens

Tall fra det nasjonale demensregisteret viser at personer som utredes for demens ved hukommelsesklinikker i Norge har en gjennomsnittsalder på 73 år og bruker gjennomsnittlig fire faste legemidler. Mange av de eldre pasientene med demens vil ha behov for en sykehjemsplass og med institusjonalisering øker risikoen for polyfarmasi. Man antar at 80 prosent av sykehjemsbeboere i Norge har demens og sykehjemsbeboere bruker gjennomsnittlig åtte faste legemidler (1, 2) Det er imidlertid flere studier som har vist at sykehjemspasienter med moderat til alvorlig grad av demens bruker betydelig færre legemidler enn de med mildere grad eller ingen demens (3, 4). Sykehjemspasienter med demens bruker mindre sovemedisiner og smertestillende medikamenter og dette skyldes trolig pasientenes manglende evne til å uttrykke sine behov (1, 5). Det kan også tenkes at manglende placeboeffekt begrenser medikamentbruken hos personer med alvorlig demens. 

Bruk av antipsykotika til ­personer med demens 

Demens kjennetegnes ved reduserte ­kognitive funksjoner, men atferds­forstyrrelser og psykiske symptomer er hyppig forkommende ved demens (APSD). APSD kan være svært belastende for ­pasienten, pårørende og omsorgspersonell, og antipsykotiske medikamenter forskrives relativt ofte tross usikker effekt og risiko for alvorlige bivirkninger. Det er tidligere vist at over 30 prosent av sykehjemspasienter med alvorlig demens brukte antipsykotiske midler, mens 17 prosent av yngre hjemmeboende personer med demens brukte minst ett antipsykotikum (1, 6). Nyere tall tyder imidlertid på at bruken av antipsykotika til personer med demens er på vei nedover. Mindre psykomotorisk hemming og lavere risiko for ekstrapyramidale og antikolinerge bivirkninger har ført til at annengenerasjons ­antipsykotika, såkalte «atypiske» ­antipsykotika, i stor grad har erstattet førstegenerasjons antipsykotika i behandlingen av APSD (7). Både olanzepin og risperidon (annengenerasjons antipsykotika), har vist effekt ved vedvarende aggresjon hos ­pasienter med demens, men det er kun risperidon som er godkjent for behandling av alvorlige atferdsforstyrrelser og psykose hos pasienter med demens i Norge (8). Det er senere vist en sammenheng mellom bruken av annen­generasjons antipsykotika og økt forekomst av cerebrovaskulære hendelser og død hos personer med demens, men i 2013 viste en norsk farmakoepidemiologisk studie at haloperidol (førstegenerasjons antipsykotika) var assosiert med høyere risiko for død enn risperidon (9). 

Antipsykotika forskrives fortsatt ofte til personer med demens, men effekten er svært beskjeden og flere studier viser at seponering ikke fører til negative endringer. Ikke farmakologisk behandling som miljø­tiltak, atferdsterapi og musikkterapi har vist seg å ha god effekt mot APSD og mange av pasientene som bruker antipsykotika ville trolig kunne gått over til ikke-farmakologisk behandling uten forverring av symptomene (7, 10).  

Legemidler mot demens

Vi har ingen legemidler som kan beskytte oss mot eller forhindre progresjon av demenssykdommen. Legemidlene mot demens vil kunne stabilisere hele eller deler av symptombildet hos noen ­pasienter i en tidsbegrenset periode. Dersom vi tilsikter symptombedring, er det færre pasienter som vil oppnå tilstrekkelig effekt med ­eksisterende farmakologisk behandling. Ifølge internasjonale retningslinjer for ­Alzheimers demens og andre demens­sykdommer (utarbeidet av «World ­Federation of Societies of ­Biological ­Psychiatry»), er det fem legemidler som tilfreds­stiller de metodologiske kravene til klinisk utprøving (8). Legemidlene kan kategoriseres etter to behandlingsprinsipper; Memantin og Ginkgo biloba virker ved å bremse ­nevrodegenerative prosesser, mens donepezil, galantamin og riva­stigmin har en indirekte virkning ved å hemme ­acetylkolinesterase og forsterker således kolinerg transmisjon. 

Memantin har vist positive effekter på funksjonsevne og atferd som agitasjon og aggresjon hos personer med moderat til alvorlig grad av Alzheimers demens, mens effekt på kognisjon er mer usikker. ­Preparatet har ikke dokumentert effekt ved mild grad av Alzheimers demens eller andre former for demens. Noen studier har vist at kombinasjonsbehandling med memantin og acetylkolinesterasehemmere (KEH) gir bedre effekt enn monoterapi og at memantin beskytter mot kolinerge bivirkninger, men det finnes andre studier som ikke ­bekrefter dette. Memantin gir lite bivirkninger og ­tolereres generelt godt (8, 11).

Ginkgo biloba har usikker virknings­mekanisme og det er lite konsistens i ­bevismaterialet for at Ginkgo biloba har effekt ved demens eller mild kognitiv svikt, men preparatet gir ingen bivirkninger (12, 13).    

Acetylkolinesterasehemmere er ­god­kjent for symptomatisk behandling av mild til moderat grad av demens ved­ ­Alzheimers sykdom og effekten er ­primært vist ved bedring av pasientenes ­kognitive ­funksjonsnivå. KEH kan også ha en ­beskjeden positiv effekt på atferd og ­fungering (14). Det kan være gode ­indikasjoner for å forsøke KEH også ved demens ved ­Parkinsons sykdom, ­lewylegemesykdom og vaskulær demens (15). Behandlingen skal imidlertid ikke ­initieres ved mild kognitiv svikt, da det ikke foreligger bevis for at KEH kan bremse demensutviklingen eller bedre kognisjon i denne pasientgruppen (16, 17). Noen ­hevder likevel at pasienter med mild ­kognitiv svikt vil kunne profitere på farmakologisk forsterkning av kolinerg transmisjon, men at vi mangler validerte effektmål som ­fanger opp gevinsten hos relativt ­velfungerende pasienter (18). Effekten av KEH skal ­evalueres hver tredje til sjette måned da minst halvparten av pasientene ikke har effekt og bivirkningsrisikoen er relativt høy (19). De hyppigst forekommende kolinerge bivirkningere er kvalme, oppkast, diaré, økt svetting og urininkontinens. 

Siden demens er en progredierende ­sykdom og legemidlene har en tidsbegrenset symptomlindrende effekt, kan det være vanskelig å avgjøre når behandlingen skal avsluttes. Beslutningen om å seponere medisinene kompliseres ofte av ­pårørendes ønske om å fortsette ­behandlingen. Et ønske som er befestet i et håp om at ­pasienten kan hjelpes. Dessverre finnes det ingen seponeringsstudier, men en tolv måneder placebokontrollert studie viste at KEH ga symptombedring i ni måneder og at demenssykdommen progredierte raskere i placebogruppen (20). 

Kan legemidler øke risikoen for demens?

Antikolinerge legemidler

Mange ulike legemidler kan blokkere muskarin-reseptorene for acetylkolin og ­således hemme kolinerg transmisjon. ­Dersom ­legemidlene passerer blod-­­hjerne-barrieren, er det høy risiko for sentrale antikolinerge bivirkninger som medfører reduserte fysiske og kognitive funksjoner. Sentrale ­antikolinerge bivirkninger antas å være reversible, men det finnes noen få studier som indikerer at langvarig bruk av antikolinerge legemidler er assosiert med forhøyet risiko for utvikling av demens. En studie av pasienter med ­Parkinsons ­sykdom viste at tettheten av amyloide plakk var mer enn 2,5 ganger høyere hos dem som ble behandlet med antikolinerge legemidler ≥ 2 år sammenliknet med kortvarig bruk eller ingen bruk av antikolinerge lege­midler (21). Det ble fremsatt en teori om at langvarig muskarinantagonistisk effekt trolig kan ­medføre nevrode­generativ patologi og ­nevrontap, men dette har senere blitt ­motsagt. En observasjons­studie av nesten 7000 hjemme­boende eldre franskmenn viste imidlertid at de som brukte ­antikolinerge legemidler ≥ 4 år hadde ­betydelig høyere risiko for å utvikle både mild kognitiv svikt og demens sammenliknet med de som hadde sluttet å bruke antikolinerge legemidler eller aldri hadde brukt slike legemidler (22). Denne studien støtter at bivirkningene er ­reversible. Det er også publisert tre observasjons­studier som ­konkluderer med at bruk av antikolinerge legemidler i ≥ 1 år er ­assosiert med økt risiko for mild kognitiv svikt, men ikke demens (23–25). Samtidig vet vi at mild kognitiv svikt er en sterk prediktor for demens. 

Per i dag finnes det ikke tilstrekkelig ­evidens for at langvarig bruk av antikolinerge legemidler medfører forhøyet risiko for utvikling av demens. 

Gass og brems samtidig

Flere farmakoepidemiologiske studier har vist at cirka 30 prosent av de som bruker KEH samtidig bruker ett eller flere ­anti­kolinerge preparater (26). Den ­farmako­dynamiske interaksjonen som oppstår ved denne kombinasjonen kan sammen­liknes med å tråkke inn gassen og ­bremsen samtidig. Likevel øker risikoen for å få forskrevet et antikolinergt legemiddel etter oppstart med en KEH. Dette skyldes medisinering av de kolinerge bivirkningene, som for eksempel urininkontinens, som kan følge av KEH-behandlingen. Resultatet kan bli ingen effekt av KEH. (28). 

Benzodemens?

Eldre er mer sensitive for redusert hukommelse, trøtthet og muskelslapphet ved bruk av benzodiazepiner enn yngre. Dette kan forklares med lengre ­halveringstid og akkumulering av de fettløselige ­benzodiazepinene ved gjentatt dosering til eldre personer. Aldersrelaterte forandringer på reseptornivå er også en mulig forklaring  til økt sensitivitet for benzodia­zepiner hos eldre. Flere case-control studier har sett en sammenheng mellom langvarig bruk av benzodiazepiner og en ikke-­reversibel kognitiv reduksjon. Det er også vist at ­risikoen for demens øker ved ­langvarig bruk av benzodiazepiner (29). Nylig ble det dessuten funnet at kun to års regel­messig bruk av benzodia­zepiner var assosiert med ­betydelig høyere forekomst av demens i løpet av en 15 års observasjonsperiode (30). Det er i ­hovedsak benzodiazepiner med lang halveringstid som har vært relatert til demensutvikling og resultatene understreker viktigheten av å unngå å bruke fettløselige benzodiazepiner til eldre personer.

Hva har vi i vente? 

Man antar at rundt 35 millioner mennesker har demens i dag, og man har forespeilet at cirka 115 millioner vil ha en demens­sykdom i 2050 (31). De globale fremtidsutsiktene har medvirket til en intens og økende ­forskningsaktivitet innenfor demens­feltet. Det har likevel ikke lyktes å finne en ­effektiv symptomlindrende behandling, en ­preventiv vaksine eller et kurativt legemiddel mot demens. Flere lovende legemidler har vært testet i fase III-studier uten effekt. Det har vært store forventninger knyttet til effekten av kolinerge agonister, ­stoffer som ­reduserer nivået av ­amyloid-beta ­peptidene, ­hindrer tau ­fosforylering og/eller ­­­motvirker ­ proteinaggregering/ plakkdannelse. I ­tillegg prøves det stadig ut ­legemidler som er ­godkjent for andre ­indikasjoner slik som ­statiner, ­cox-2-hemmere, østrogen, ­steroider, antioksidanter og ulike vitaminpreparater (32). Det har vært diskutert om manglende effekt ­skyldes ufullstendig kunnskap om ­patogenesen, at pasientene har kommet for langt i ­sykdomsforløpet, at angreps­punktene er for smale, og/eller at effektmålene er ­uegnet. Inntil videre er livs­stilstiltak som regelmessig fysisk og mental aktivitet og sunt og variert kosthold trolig de beste ­profylaktiske behandlingstiltakene mot demens.

Referanser

  1. Selbaek G, Kirkevold O, Engedal K et al. The prevalence of psychiatric symptoms and behavioural disturbances and the use of psychotropic drugs in Norwegian nursing homes. Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22: 843–9.
  2. Kersten H, Ruths S, Wyller TB. ­Farmakoterapi i sykehjem. ­Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129: 1732–5.
  3. Nygaard HA, Naik M, Ruths S et al. ­Nursing-home residents and their drug use: a comparison between mentally intact and mentally impaired residents. The Bergen district nursing home (BEDNURS) study14. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 463–9.
  4. Kersten H, Molden E, Willumsen T et al. Higher anticholinergic drug scale (ADS) scores are associated with peripheral but not cognitive markers of cholinergic blockade. Cross sectional data from 21 Norwegian nursing homes. Br J Clin ­Pharmacol 2013; 75: 842–9.
  5. Husebo BS. Smerteevaluering ved demens. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129: 1996–8.
  6. Koopmans RT, Reinders R, van Vliet D et al. Prevalence and correlates of psychotropic drug use in community-dwelling people with young-onset dementia: the NeedYD-study. Int Psychogeriatr 2014; 26: 1983–9.
  7. Selbæk G, Engedal K. Atypisk antipsykotika hos eldre pasienter med demens. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 1060–1.
  8. Ihl R, Frolich L, Winblad B et al. World Federation of Societies of Biological ­Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of Alzheimer's ­disease and other dementias. World J Biol ­Psychiatry 2011; 12: 2–32.
  9. Langballe EM, Engdahl B, Nordeng H et al. Short- and long-term mortality risk ­associated with the use of antipsychotics among 26,940 dementia outpatients: a population-based study. Am J Geriatr Psychiatry 2014; 22: 321–31.
  10. Fossey J, Ballard C, Juszczak E et al. Effect of enhanced psychosocial care on antipsychotic use in nursing home residents with severe dementia: cluster randomised trial. BMJ 2006; 332: 756–61.
  11. Herrmann N, Li A, Lanctot K. Memantine in dementia: a review of the current evidence. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 787–800.
  12. Birks J, Grimley EJ. Ginkgo biloba for­ ­cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev 2007; (2): CD003120.
  13. Solfrizzi V, Panza F. Plant-Based ­Nutraceutical Interventions against Cognitive Impairment and Dementia: Meta-Analytic Evidence of Efficacy of a Standardized Gingko biloba Extract. J Alzheimers Dis 2015; 43: 605–11.
  14. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; (1): CD005593.
  15. Rolinski M, Fox C, Maidment I et al. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease dementia and cognitive impairment in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 3: CD006504.
  16. Russ TC. Cholinesterase inhibitors should not be prescribed for mild cognitive impairment. Evid Based Med 2014; 19: 101.
  17. Russ TC, Morling JR. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment. Cochrane ­Database Syst Rev 2012; 9: CD009132.
  18. Kozauer N, Katz R. Regulatory innovation and drug development for early-stage Alzheimer's disease. N Engl J Med 2013; 368: 1169–71.
  19. Engedal K, Brækhus A, Gjerstad L. Effekt av legemidler mot demens. Tidsskr Nor Legeforen 2004; 124: 1641–2.
  20. Winblad B, Engedal K, Soininen H et al. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001; 57: 489–95.
  21. Perry EK, Kilford L, Lees AJ et al. Increased ­Alzheimer pathology in Parkinson's disease related to antimuscarinic drugs. Ann Neurol 2003; 54: 235–8.
  22. Carriere I, Fourrier-Reglat A, Dartigues JF et al. Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and dementia in an elderly general population: the 3-city study. Arch Intern Med 2009; 169: 1317–24.
  23. Campbell NL, Boustani MA, Lane KA et al. Use of anticholinergics and the risk of cognitive impairment in an African American population. Neurology 2010; 75: 152–9.
  24. Ancelin ML, Artero S, Portet F et al. Non-degenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: ­longitudinal cohort study. BMJ 2006; 332: 455–9.
  25. Cai X, Campbell N, Khan B et al. Long-term anticholinergic use and the aging brain. ­Alzheimers Dement 2013; 9: 377–85.
  26. Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ et al. The concurrent use of anticholinergics and ­cholinesterase inhibitors: rare event or common practice? Journal of the American Geriatrics Society 2004; 52: 2082–7.
  27. Gill SS, Mamdani M, Naglie G et al. A ­prescribing cascade involving cholinesterase inhibitors and anticholinergic drugs. Arch Intern Med 2005; 165: 808–13.
  28. Lu CJ, Tune LE. Chronic exposure to ­anticholinergic medications adversely affects the course of Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003; 11: 458–61.
  29. Billioti de GS, Begaud B, Bazin F et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ 2012; 345: e6231.
  30. Billioti de GS, Moride Y, Ducruet T et al. Benzodiazepine use and risk of Alzheimer's disease: case-control study. BMJ 2014; 349: g5205.
  31. Corbett A, Pickett J, Burns A et al. Drug ­repositioning for Alzheimer's disease. Nat Rev Drug Discov 2012; 11: 833–46.
  32. Mangialasche F, Solomon A, Winblad B et al. Alzheimer's disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol 2010; 9: 702–16.'

(Publisert i NFT nr. 2/2015 side 12–14.)